Инн аббревиатура расшифровка: Расшифровка ИНН | Современный предприниматель

Содержание

Таблица 1. Перечень сокращений / КонсультантПлюс

Сокращение

Расшифровка и определение

ПФР

Пенсионный фонд Российской Федерации

АИС ПФР

Автоматизированная информационная система Пенсионного фонда Российской Федерации

ЗЛ

Застрахованное лицо

ПСВ

Плательщик страховых взносов

СНИЛС

Страховой номер индивидуального лицевого счета

ЛЭВС ГА

Летные экипажи воздушных судов гражданской авиации

ДСО

Дополнительное социальное обеспечение

ОПС

Обязательное пенсионное страхование

М(С)К

Материнский (семейный) капитал

АДБ

Администратор доходов бюджета — орган государственной власти (государственный орган), орган местного самоуправления, орган местной администрации, орган управления государственным внебюджетным фондом, Центральный банк Российской Федерации, бюджетное учреждение, осуществляющие в соответствии с законодательством Российской Федерации контроль за правильностью исчисления, полнотой и своевременностью уплаты, начисление, учет, взыскание и принятие решений о возврате (зачете) излишне уплаченных (взысканных) платежей, пеней и штрафов по ним, являющихся доходами бюджетов бюджетной системы Российской Федерации

БД

База данных

БИК

Банковский идентификационный код

БК

Бюджетная классификация Российской Федерации

ИНН

Идентификационный номер налогоплательщика

КБК

Код бюджетной классификации Российской Федерации

Код по БК (КБК)

Код бюджетной классификации Российской Федерации

КПП (КППУ)

Код причины постановки на учет

МЗСР РФ

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

НСИ

Нормативно-справочная информация

ОКАТО

Общероссийский классификатор объектов административно-территориального деления

ОКПО

Общероссийский классификатор предприятий и организаций

ОМС

Обязательное медицинское страхование

Опер. день

Операционный день — первая половина рабочего дня, предназначенная для приема платежных документов. Начало и окончание операционного дня, в том числе время приема платежных документов клиентов, устанавливается органом Федерального казначейства с учетом регламента обмена платежными документами с банком

ОПФР

Отделение Пенсионного фонда Российской Федерации

ОрФК

Органы Федерального казначейства — Федеральное казначейство и территориальные органы Федерального казначейства

ОФК

Отделение Управления Федерального казначейства по субъекту Российской Федерации

РС

Реестр страхователей

ТОФК

Территориальный орган Федерального казначейства. К территориальным органам Федерального казначейства относятся управления Федерального казначейства по субъектам Российской Федерации и подведомственные им — отделения управлений Федерального казначейства по субъектам Российской Федерации

ТФФ

Тип формата файла документа

ФОМС

Федеральный фонд обязательного медицинского страхования

GUID

GUID (Globally Unique Identifier) — уникальный 128-битный идентификатор, представляется в виде строки из шестнадцатеричных цифр, разбитых на пять групп по 8, 4, 4, 4 и 12 символов, соответственно, разделенных дефисами

Типы питания в отелях: обозначения и расшифровка OB, BB, HB, FB, AI, UAI

HB, BB, FB, RO, AI, AP, MAP, EP.

.. Вы встретитесь с этими аббревиатурами на любом агрегаторе при выборе отеля. Они указаны в описании предоставляемых услуг на сайте гостиницы и в ваучере, который Вам предоставили для заселения. Что же скрывается за этими терминами?

Это сокращения наименований систем питания в отелях. Типы питания в отелях имеют англо-американские корни, так что их расшифровка не представляет проблем. Разобьем их на группы и выясним значения.

Типы питания с аббревиатурой и расшифровкой

Стандартная система российского сегмента туристического бизнеса чаще оперирует следующими аббревиатурами для обозначения типов питания в отелях. Представим их расшифровку и описание:

  • RO (room only)
    , также возможно: OB (Only Bed) или AO (Accommodation Only). В прямом переводе: «только комната» — предоставляется только проживание. Расшифровка сокращения OB (Only Bed) – «только кровать» или AO (Accommodation Only) – «только размещение».
  • BB (Bed and Breakfast). Дословно – «постель и завтрак», подразумевает под собой проживание с предоставлением утреннего ланча. Главная особенность «bb» — отсутствие обеда или ужина, входящих в оплаченное бронирование.
  • HB (half board). Предоставляется обязательно только завтрак и ужин.
  • HB+. Подтип питания по «hb», обозначает добавление к вечерней трапезе местных спиртных напитков.
  • FB (full board). Следует перевести как «полный пансион», а также «весь стол», происхождение понятия аналогично «hb». Соответственно сегодня питание в отелях по данному типу должно включать ужин и обед в дополнение к условиям BB. Отель может предлагать разный вид подачи блюд, как по меню (a la carte), так и как «шведский стол».
  • FB+ Соотносится с FB также, как HB и HB+, это та же система полного пансиона, но подаются напитки местного производства.
  • AI (all inclusive)
    . Дословно «все включено», тип номера с полным обслуживанием. Обычно к трем приемам пищи при подаче типа «шведского стола» предлагаются закуски весь день. Бары предлагают весь день напитки местного производства.
  • UAI (ultra all inclusive). Соответствует «ультра все включено», используется в Турции и Египте, для указания на более высокий уровень продуктов и напитков по сравнению с All inclusive, иностранного производства. Также возможны дополнительные полдник и второй поздний ужин – «шведский стол».

Типы питания в отелях: американская классификация

Путешествуя по разным уголкам мира Вы также можете столкнуться с другими обозначениями типов питания, иначе — план. Приведем расшифровку такой системы питания в отелях:

  • AP (American Plan). «Американский» — кроме номера, в заявленную стоимость проживания включены утренний, дневной и вечерний прием пищи. Европейские отели соответственно обозначают данную систему как «полный пансион» — FB.
  • MAP (Modified American Plan). «Видоизмененный Американский» предполагает наличие обеда (его могут подать днем или вечером по желанию гостя) и при любом выборе — утренний ленч. Можно соотнести данный «план» с «полупансионом» HB.
  • CP (Continental Plan). «Континентальный»: гостю, занимающему номер на этих условиях, будет предложен включенный в стоимость завтрак. Соответствует BB.
  • BP (Bermuda Plan). Однако в американской классификации у BB есть еще один аналог – «бермудский» — с утра подается особенно плотный утренний ланч, по сути ближе к обеду.
  • EP (European Plan). «Европейский» обычно наименее затратен для гостя и включает только предоставление проживания, полностью соответствуя системам RO, OB, AO.

Особенности указания видов сервировки

Отдельно для удобства выбора типа питания следует указать виды сервировки завтрака и их различия.

  • Континентальный. Включает кофе, горячий шоколад, чай, сахар, молоко, сливки, лимон, повидло, джемы, также мед, горячие булочки, круассаны, хлеб, сливочное и оливковое масло. Воскресный вариант возможен с холодным вареным яйцом.
  • Расширенный. Гостям предлагаются все позиции стандартного континентального, а также соки, мясные деликатесы, омлет, глазунья, вареные яйца, йогурт, творожки, сухие хлопья. Подача чаще осуществляется по системе «шведский стол».
  • Английский. Очень плотный, обязательно подаются булочки, тосты, джем, мед, масло, варенье к чаю, кофе и горячий шоколад возможны, но необязательны. Основным блюдом является яичница с ветчиной или сосисками, с копченой рыбой, красной фасолью в томатном соусе.
  • Американский. Обязательно предлагается простая вода со льдом, соки, фрукты, иногда компот, злаковые хлопья, сервируются с молоком, жареное или запеченное мясо, пирог.
  • Поздний завтрак. Сочетает элементы завтрака и обеда: чай и кофе, соки и минеральные воды, молоко, булочки, масло, джем, сыр, супы, горячие блюда из мяса, десерты.

Системы питания в отелях всегда классифицируются стандартно, поэтому данная информация об обозначении и расшифровке аббревиатур поможет Вам бронировать номера в отелях с удовольствием.

Сведения об образовательной организации

Название филиала ФИО директора Место нахождения Режим и график работы Телефон/факс Email Сайт
1 Алтайский филиал Панарин Игорь Анатольевич – директор 656008, г. Барнаул, ул. Партизанская, д. 187

Пн-Пт 8.00 – 17.00 

Сб, Вс – выходной

+7 (3852) 50-41-80 [email protected] www.alt.ranepa.ru 
2 Астраханский филиал Петраев Андрей Викторович – директор 414024, г. Астрахань, ул. Б. Хмельницкого, д. 33, корп. 1

Пн-Пт 8.30 – 17.30 

Сб, Вс – выходной

+7 (8512) 33-46-88
+7 (8512) 34-35-73
[email protected] www.astr.ranepa.ru
3 Балаковский филиал Солдаткин Андрей Александрович – директор 413865, Саратовская область, г. Балаково, ул. Чапаева, д. 107

Пн-Пт

8.30 – 17.00

Сб 8.30 – 14.00

Вс – выходной

+7 (8453) 44-13-71 [email protected] www.blk.ranepa.ru 
4 Брянский филиал Шачнев Сергей Александрович – директор 241050, г. Брянск, ул. Горького, д. 18 Пн-Пт 9.00 – 17.30
Сб, Вс – выходной

+7 (4832) 72-28-19

+7 (4832) 72-28-05
[email protected] www.br.ranepa.ru  
5 Владимирский филиал Картухин Вячеслав Юрьевич – директор 600017, г. Владимир, ул. Горького, д. 59а

Пн-Пт 8.30 – 17.00 

Сб, Вс – выходной 

+7 (4922) 53-28-57 [email protected]

www.vlad.ranepa.ru

6 Волгоградский институт управления Осипов Андрей Андреевич – директор 400066, Волгоградская обл., г. Волгоград, ул. им. Гагарина, д. 8

Пн-Чт 8.15 – 17.00

Пт 8.15 – 15.45

Сб, Вс – выходной

+7 (8442) 24-17-32

+7 (8442) 24-17-36
[email protected] [email protected] 
www.vlgr.ranepa.ru 
7 Вологодский филиал Барабанов Андрей Сергеевич – директор 160017, Вологодская область, г. Вологда, ул. Ленинградская, д. 71

Пн-Пт 8.00 – 17.00

Сб, Вс – выходной
+7 (8172) 52-92-87
+7 (8172) 52-91-61
[email protected] www.volog.ranepa.ru 
8 Воронежский филиал Подвальный Евгений Семенович – директор 394005, г. Воронеж, Московский просп., д. 143

Пн-Пт 

9.00 – 17.30 

Сб, Вс – выходной

+7 (473) 242-77-65

+7 (473) 247-73-00
[email protected]
www.vrn.ranepa.ru 
9 Выборгский филиал Иваненко Виктория Анатольевна – директор 188800, Ленинградская область, г. Выборг, Ленинградский просп., д. 11
Пн-Чт 9.00 – 18.15
Пт 9.00-17.00
Сб, Вс – выходной
+7 (81378) 2-18-04
+7 (81378) 2-55-70
[email protected] www.vbr.ranepa.ru 
10 Дальневосточный институт управления Макурин Игорь Валерьевич – и.о. директора 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 33

Пн-Пт 8.30 – 17.30 

Сб, Вс – выходной

+7 (4212) 30-65-49
+7 (4212) 30-47-48
+7 (4212) 30-54-53
+7 (4212) 42-22-43
[email protected] www.dviu.ranepa.ru 
11 Дзержинский филиал Парамонов Александр Васильевич – директор 606019, Нижегородская область, г. Дзержинск, ул. Студенческая, д. 61а

Пн-Сб

8.00 – 21.00

Вс – выходной

+7 (8313) 26-42-60

+7 (8313) 21-08-43
[email protected] www.dzr.ranepa.ru 
12 Западный филиал Плюхин Михаил Юрьевич – директор 236016, Калининградская область, г. Калининград, ул. Артиллерийская, д. 18

Пн-Пт

8.30 – 17.00

Сб, Вс – выходной

+7 (4012) 97-23-62 факс +7 (4012) 97-23-63
+7 (4012) 36-33-31
[email protected] www.zf.ranepa.ru 
13 Ивановский филиал Смирнов Евгений Александрович – директор 153002, Ивановская область, г. Иваново, Посадский пер., д. 8, литер А1

Пн-пт: 08.00 – 19.00

Сб 08.00 – 16.00

Вс – выходной

+7 (4932) 30-09-02

+7 (4932) 32-58-84
[email protected] www.iv.ranepa.ru 
14 Ижевский филиал Тенсин Максим Владимирович – и.о. директора 426057, Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Красногеройская, д. 18 Пн-Пт 9.00 – 17.00
Сб, Вс – выходной
+7 (3412) 43-81-81
[email protected] 
www.izh.ranepa.ru 
15 Иркутский филиал Дорохова Марина Николаевна – директор 664009, г. Иркутск, ул. Ширямова, д. 40 Пн-Пт 09.00 – 18.00
Сб, Вс – выходной
+7 (3952) 34-33-16
[email protected] www.irk.ranepa.ru 
16 Казанский филиал Аскарова Наиля Ильгизовна – директор 420061, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Николая Ершова, д. 63 Пн-Пт 8.30 – 17.00
Сб, Вс – выходной
+7 (843) 273-09-03
+7 (843) 273-14-43
[email protected] kaz.ranepa.ru
17 Калужский филиал Самылов Павел Васильевич – директор 248021, Калужская область, г. Калуга, ул. Окружная, д. 4, корпус 3 
Пн-Пт 8.00 – 17.30
Сб 8.00 – 16.30
Вс  – выходной
+7 (4842) 55-13-08 [email protected]
www.klg.ranepa.ru
18 Карельский филиал Пивненко Роман Рудольфович – директор 185002, Республика Карелия, г. Петрозаводск, ул. Чапаева, д. 6а Пн-Пт 9.00 – 17.00
Сб, Вс – выходной
+7 (8142)72-20-32 [email protected]
krl.ranepa.ru 
19 Кировский филиал Папырин Владимир Борисович –директор
610004, г. Киров, ул.Ленина, д. 25 Пн-Пт 08.45 – 17.15
Сб, Вс – выходной
+7 (8332) 64-10-56
[email protected]
www.krv.ranepa.ru 
20 Красноармейский автомобилестроительный колледж Назаров Михаил Владимирович – директор 412802, Саратовская область, г. Красноармейск, ул. Б. Хмельницкого, д. 111
Пн-Пт 8.00 – 17.00
Сб 8.00 – 15.00
Вс – выходной

+7 (845 50) 228-15

+7 (845 50) 221-81
[email protected] www.krs.ranepa.ru 
21 Курганский филиал Яхонтов Валерий Иванович – директор 640022, г. Курган, ул. К. Маркса, д. 147-а

Пн-Пт

8.45 – 17.15

Сб, Вс – выходной

+7 (3522) 24-78-43
+7 (3522) 24-77-39
+7 (3522) 45-17-95
[email protected]
www.kurg.ranepa.ru 
22 Липецкий филиал Моисеев Александр Дмитриевич – директор 398050, г. Липецк, ул. Интернациональная, д. 3 Пн-Чт 8.30 – 17.30
Пт 8.30 – 16.00
Сб, Вс  – выходной
+7 (4742) 27-99-12
[email protected]
www.lip.ranepa.ru 
23 Московский областной филиал Арсенян Арташес Завенович – директор 143402, Московская область, г. Красногорск, ул. Речная, д. 8, корпус 1

Пн-Пт 9.00 – 18.00

Сб,Вс – выходной 

+7 (495) 926-60-24

факс +7 (495) 563-76-77
[email protected]
www.mo.ranepa.ru
24 Мурманский филиал Кузнецов Михаил Владимирович – и.о. директора 183038, Мурманская область, г. Мурманск, ул. Володарского, д. 3
Пн-Пт 10.00 – 18.00
Сб, Вс – выходной
+7 (8152) 42-35-75 [email protected]
www.mrm.ranepa.ru 
25 Нижегородский институт управления Парамонов Александр Васильевич – директор 603950, г. Нижний Новгород, просп. Гагарина, д. 46

Пн-Пт

9.00 – 18.00

Сб,Вс – выходной

+7 (831) 465-72-11
+7 (831) 412-41-62
[email protected] www.niu.ranepa.ru 
26 Новгородский филиал Костюкова Алина Владимировна – директор 173003, Новгородская область, г. Великий Новгород, ул. Германа, д. 31 Пн-Пт 9.00 – 18.00
Сб, Вс  – выходной
+7 (8162) 77-86-00 [email protected] www.novgor.ranepa.ru 
27 Омский филиал Бахта Андрей Сергеевич – директор 644043, Омская область, г. Омск, ул. Красногвардейская, д. 35, пом. 1П

Пн-Чт 8.30 – 17.45 

Пт 8.30 – 16.30 

Сб-Вс – выходной

+7 (3812) 23-07-03 [email protected] http://omsk.ranepa.ru 
28 Оренбургский филиал Тарасенко Владимир Владимирович – директор 460000, г. Оренбург, ул. Курача, д. 26

Пн-Пт

9.00 – 18.00

Сб, Вс – выходной

+7 (3532) 77-04-03 [email protected] www.orn.ranepa.ru 
29 Пермский филиал Евтух Татьяна Викторовна – и. о. директора 614990, г. Пермь, бульвар Гагарина, д. 10 Пн-Чт 8.30 – 17.30
Пт 8.30 – 16.30
Сб, Вс – выходной
+7 (342) 212-08-53
+7 (342) 212-49-24
+7 (342) 212-47-98
[email protected] www.perm.ranepa.ru 
30 Петропавловский филиал Воробьева Татьяна Владленовна – и.о. директора 683031, Камчатский край, г. Петропавловск-Камчатский, ул. Бохняка, д. 13 Пн-Чт 9.00 – 17.00
Пт 9.00 – 15.30
Сб, Вс – выходной
+7 (415) 2-307-624
+7 (415) 2-307-623
[email protected] www.pk.ranepa.ru 
31 Поволжский институт управления имени П. А. Столыпина Чепляев Виктор Леонидович – директор 410012, Саратовская область, г. Саратов, ул. Московская, д. 164, в/г N 2

Пн-Пт 8.30 – 17.00

Сб 9.00 – 14.00

Вс – выходной

+7 (8452) 65-35-50 

[email protected]

www.piu.ranepa.ru 
32 Приморский филиал Соколова Марина Дмитриевна – директор 690034, Приморский край, г. Владивосток, ул. Стрелковая, д. 14 Пн-Пт 9.00 – 18.00
Сб, Вс – выходной
+7 (423) 263-01-85
факс +7 (432) 263-92-85
[email protected]
www. prim.ranepa.ru 
33 Псковский филиал Патенко Александр Николаевич – директор 180006, Псковская область, г. Псков, Советская набережная, д. 4 Пн-Пт 9.00 – 18.00
Сб, Вс –  выходной
+7 (8112) 62-78-16 факс +7 (8112) 62-78-34
[email protected] www.pskov.ranepa.ru 
34 Самарский филиал Прудникова Виктория Аркадьевна – директор 443056, Самарская область, г. Самара, просп. Масленникова, д. 37 Пн-Чт 9.00 – 18.00; Пт  9.00 – 17.00
Сб, Вс –  выходной

+7 (846) 205-97-05
+7 (846) 205-97-06

+7 (846) 205-97-04 
[email protected] ru www.sam.ranepa.ru
35 Саранский филиал Капитонов Иван Владимирович – директор 430003, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко, д. 3 Пн-Пт 8.00 – 17.00
Сб, Вс –  выходной
+7 (8342) 38-07-82 [email protected]
www.srn.ranepa.ru 
36 Северо-Западный институт управления Шамахов Владимир Александрович – директор 199178, г. Санкт-Петербург, Средний пр. В.О., д. 57/43 Пн-Чт 9.00 – 17.45
Пт 9.00 – 16.30
Сб,Вс – выходной

+7 (812) 335-94-94

факс +7 (812) 323-99-26
[email protected] ru
spb.ranepa.ru
37 Северо-Кавказский институт Тлисов Азамат Борисович – директор 357502, Ставропольский край, г. Пятигорск, ул. Дунаевского, д. 5

Пн-Чт

9.00 – 18.00

Пт 9.00 – 17.00

Сб, Вс – выходной

+7 (8793) 33-26-29
[email protected] www.ski.ranepa.ru 
38 Сибирский институт управления Федоров Олег Дмитриевич  – директор 630102, г. Новосибирск, ул. Нижегородская, д. 6

Пн-Чт 8.30 – 17.30

Пт 8.30 – 16.30

Сб, Вс – выходной

+7 (383) 373-13-45

+7 (383) 373-13-49

факс +7 (383) 210-10-98
[email protected] ru
www.siu.ranepa.ru 
39 Смоленский филиал Тимофеева Инна Юрьевна – директор 214025, Смоленская область, г. Смоленск, Чуриловский тупик, д. 6/2 Пн-Пт 9.00 – 17.30
Сб, Вс – выходной
+7 (4812) 24-01-61 [email protected]
www.smol.ranepa.ru 
40 Среднерусский институт управления Меркулов Павел Александрович – и.о. директора 302028, г. Орел, бульвар Победы, д. 5а Пн-Пт 9.00 – 18.00
Сб, Вс –  выходной

+7 (4862) 43-20-28

+7 (4862) 59-95-82 факс +7 (4862) 43-34-19
[email protected] ranepa.ru [email protected]
www.orel.ranepa.ru 
41 Ставропольский филиал Васильев Юрий Владимирович – директор 355002, Ставропольский край, г. Ставрополь, ул. Лермонтова, д. 189 Пн-Пт 8.15 – 17.15
Сб, Вс  – выходной
+7 (8652) 23-36-00
+7 (8652) 23-36-66
[email protected] www.stav.ranepa.ru 
42 Тамбовский филиал Ильин Алексей Юрьевич – директор 392008, Тамбовская область, г. Тамбов, Моршанское шоссе, д. 14а Пн-Пт 8.30 – 17.00
Сб, Вс – выходной

+7 (4752) 56-06-17

+7 (4752) 47-59-61
[email protected] ru www.tmb.ranepa.ru 
43 Тверской филиал Орлова Нелли Николаевна  – и.о. директора
170100, Тверская область, г. Тверь, ул. Вагжанова, д. 7 Пн-Чт 9.00 – 18.00
Пт 9.00 – 17.00
Сб, Вс  – выходной
+7 (4822) 41-50-17
+7 (4822) 41-50-18
+7 (4822) 41-50-28
[email protected]
[email protected]
www.tver.ranepa.ru 
44 Тольяттинский филиал Зверева Лариса Александровна – директор 445040, Самарская область, г. Тольятти, просп. Степана Разина, д. 23 Пн-пт 9.00 – 18.00
Сб, Вс – выходной
+7 (8482) 55-67-03 +7 (8482) 55-67-10
[email protected] ranepa.ru
www.tlt.ranepa.ru 
45 Тульский филиал Разумовская Татьяна Ивановна – директор 300041, Тульская область, г. Тула, Центральный район, проспект Ленина, д. 28 Пн-Чт 9.00 – 18.00
Пт 9.00-17.00
Вс – выходной
+7 (4872) 55-03-67 [email protected] www.tula.ranepa.ru 
46 Ульяновский филиал Ваховский Вячеслав Витальевич – директор 432071, г. Ульяновск, ул. Корюкина, д. 20 Пн-Пт 8.00 – 17.00
Сб, Вс – выходной
+7 (8422) 44-15-68 [email protected] ranepa.ru www.ul.ranepa.ru 
47 Уральский институт управления Долженко Руслан Алексеевич – директор 620144, Свердловская область, г. Екатеринбург, ул. 8 Марта, д. 66

Пн-Чт

8.30 – 17.15

Пт 8.30 – 16.00

Сб, Вс – выходной

+7 (343) 257-20-05 [email protected]
www.ui.ranepa.ru 
48 Чебоксарский филиал Ильина Любовь Николаевна – и.о. директора 428034, Чувашская Республика, г. Чебоксары, ул. Урукова, д. 8 Пн-Пт 8.00 – 17.00
Сб, Вс – выходной
+7 (8352) 45-68-44 [email protected] ranepa.ru www.cheb.ranepa.ru 
49 Челябинский филиал Алдошенко Евгений Викторович – директор 454077, г. Челябинск, ул. Комарова, д. 26 Пн-Пт 8.45 – 17.15
Сб, Вс – выходной
+7 (351) 771-35-00 [email protected] www.chel.ranepa.ru 
50 Читинский филиал Лапа Елена Альбертовна – директор 672000, Забайкальский край, г. Чита, ул. Профсоюзная, д. 20
Пн-Пт 8.30 – 17.00
Сб 9.00 – 13.00 Вс – выходной 

+7 (3022) 26-52-40

+7 (924) 501-52-40
[email protected] ru www.chita.ranepa.ru 
51 Южно-Российский институт управления Рудой Василий Владимирович – директор 344002, Ростовская область, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, д. 70/54

Пн-Пт 8.30 –17.00
Сб 9.00 –13.00

Вс – выходной 
+7 (863) 240-27-23 [email protected] www.uriu.ranepa.ru 
52 ЗУОК «Солнечный» Архипов Михаил Николаевич – и.о. директора 141540, Московская область, Солнечногорский район, городское поселение Поварово, дачный поселок Поварово, ул. 8 Марта, участок N 22
Без выходных
+7 (495) 592-07-36
[email protected] ru 
www.zuok.ranepa.ru 

Аббревиатура / Подробная информация.

— Allie: аббревиатура / полная информация.

■ Поиск аббревиатуры и полной формы


Что такое Элли?

Allie — это служба поиска сокращений и полных форм, используемых в науках о жизни. Это решение проблемы, связанной с использованием в литературе множества сокращений, часто встречаются многозначные или синонимичные сокращения, затрудняет чтение и понимание научных статей, которые не имеют отношения к опыту читателя.Элли ищет сокращения и соответствующие им длинные формы в заголовках и рефератах во всей базе данных PubMed® Национальной медицинской библиотеки США. PubMed хранит более 30 миллионов библиографической информации по наукам о жизни и подходит для извлечения аббревиатур, специфичных для предметной области, и их полных форм, встречающихся в реальной литературе.

Что могут делать пользователи с помощью Allie?
  • Пользователи могут искать длинные формы сокращений или сокращения длинных форм.
  • Можно получить библиографические данные, которые включают запрашиваемое сокращение или полную форму в заголовках или рефератах.
  • Пользователи также могут получать одновременно встречающиеся сокращения в заголовках и рефератах.
  • Доступны интерфейсы SPARQL / REST / SOAP, которые позволяют пользователям обращаться к Allie из своих скриптов, программ и т. Д.
Видеоурок

Вы можете изучить Allie здесь (видеоурок).

Связанная публикация

См. Следующую публикацию:
Y.Ямамото, А. Ямагути, Х. Боно и Т. Такаги, «Allie: база данных и служба поиска сокращений и полных форм.», База данных, 2011: bar03.
PubMed Entry | Доступен полный текст статьи

Элли использует ALICE для извлечения пар сокращений и длинных форм вместе с идентификатором PubMed из данных PubMed. Подробности этого инструмента описаны в следующей публикации:
H. Ao и T. Takagi, «ALICE: алгоритм извлечения сокращений из MEDLINE.», J Am Med Inform Assoc. , 2005 сентябрь-октябрь; 12 (5) : 576-86.
PubMed Entry | Доступен полный текст статьи

Обновление

Последнее обновление индекса: 8 декабря 2021 г. (ежемесячное обновление)

Загрузить

Вы можете загрузить и использовать базу данных, используемую для Allie (Еженедельное обновление), в соответствии с условиями использования. [скачать сайт]


[РЕЗУЛЬТАТЫ]
Запрос (сокращение / полная форма) гостиница / международная + непатентованная + название
Аббревиатура / Подробный поиск информации не найдено.

Свяжитесь с нами, если у вас есть вопросы или предложения.


Что означает ИНН? Полная форма ИНН

Узнайте, что означает ИНН и область его использования? Fullyexpanded. com — это словарь сокращений и сокращений. Полная форма ИНН с определением и значением приведены ниже

.

Фильтрация результатов

INN »Наложение (Micro Focus COBOL / 2) Вычисления — Расширение файла Объявление: МНН »Международное непатентованное имя Интернет — ИНН в Интернете» МЕЖДУНАРОДНЫЕ НОВОСТИ Сетевые СМИ — МНН СМИ »Новости Интернета Сетевые СМИ — МНН СМИ» Национальный узел Интернета — МНН Интернета »Межузловые сетевые вычисления — МНН компьютерных сетей» Новости сети Интернет Интернет — Интернет INN »Международные новости Net Media — Media INN» Информационный бюллетень Ibonsoft Notepad Media — Media INN »Аэропорт Инсбрука Региональный — Региональный код аэропорта INN — это код IATA аэропорта Инсбрука в Австрии.ИНН »Summit Hotel Properties, Inc. Бизнес — символ NASDAQ Реклама: Summit Hotel Properties, Inc. обозначается как INN, который относится к сектору потребительских услуг индустрии инвестиционных фондов недвижимости. С момента выхода на IPO с 2011 года рыночная доля МНН выросла до 1,23 млрд долларов до середины 2015 года.

INN »Instituto de Neurología y Neurocirugía Medical — Больница Instituto de Neurología y Neurocirugía больница расположена в Ла-Гаване в Сьюдад-де-ла-Гавана на Кубе. INN »Инвестирование новостного сетевого бизнеса — Издание INN» Институт некоммерческих новостных организаций — Некоммерческая организация INN »Независимые газеты Нигерийский бизнес — Издание INN» Independent News Network Media — Фирма INN »Illinois News Network Media — Фирма

Более полная форма ИНН

Более полные формы:
III IIR IMF IVI IDC ITDL IMNC INI ITB IATP IWB IDA IPT ICC IPNL IHHC IBA ILC Что такое полная форма INN? Значение INN Что означает INN?

Моноклональные антитела | Американская медицинская ассоциация

Последние правила номенклатуры антител

Последние правила номенклатуры антител

Признавая необходимость продолжения пересмотра из-за скопления в классе ствола -mab (было выбрано более 800 наименований моноклональных антител), эксперты по МНН пересмотрели схему номенклатуры моноклональных антител. Сотрудники программы USAN, члены Совета USAN и FDA участвовали в разработке пересмотренной номенклатуры моноклональных антител, опубликованной INN.

Новая схема номенклатуры антител была внедрена осенью 2021 года на консультациях по МНН для наименования моноклональных антител, и компании, которые в процессе подачи заявки USAN на моноклональные антитела могут увидеть изменения в предлагаемых названиях.

Хотя Совет USAN должен официально рассмотреть и принять пересмотренную схему номенклатуры моноклональных антител, прежде чем она может быть опубликована на веб-сайте USAN, мы призываем фирмы пересмотреть изменения в номенклатуре моноклональных антител, опубликованные ВОЗ.Подача заявок USAN на моноклональные антитела, которые были пересмотрены экспертами по МНН на консультации осенью 2021 года, также будут обсуждаться на декабрьской встрече. Официальные письма, информирующие фирмы о любых изменениях названия в связи с изменением схемы номенклатуры, будут отправлены после декабрьского заседания USANC.

Доступна новая схема МНН для номенклатуры моноклональных антител (PDF).

Фирмы, подающие новые заявки на моноклональные антитела, НАСТОЯТЕЛЬНО ПРИЗЫВАЮТ ознакомиться с этой схемой перед подачей заявки в США, а также могут основывать предлагаемые названия на новых суффиксах для терапии моноклональными антителами.

Имена, которые уже были приняты как имена USAN, но не были опубликованы в списках pINN или rINN, в настоящее время не изменятся, а имена, которые уже являются именами rINN, не будут изменены в соответствии со схемой.

Если у вас есть вопросы по поводу конкретного соединения USAN, которое представляет собой моноклональное антитело, пожалуйста, свяжитесь с персоналом USAN и укажите свой номер файла USAN в переписке.

Программа USAN и эксперты по МНН пересматривают схему номенклатуры моноклональных антител.Совет USAN видит необходимость в большем разнообразии суффиксов в названиях моноклональных антител. Было названо более 350 моноклональных антител, и десятки были проданы. Это означает, что существует много названий, оканчивающихся на –mab, и повышается вероятность того, что названия двух моноклональных антител будут выглядеть одинаково. Необходимо больше вариаций в названиях, чтобы избежать похожих, звуковых ошибок при приеме лекарств и повысить безопасность пациентов.

Таким образом, Совет USAN удаляет инфикс-источник, чтобы сократить количество обязательных или фиксированных слогов в имени.Это должно предоставить больше возможностей для варьирования названий моноклональных антител, снижая риск ошибок в названиях лекарств, которые похожи на похожие, звуковые.

Между фирмами, Советом USAN и экспертами по INN возникли разногласия по поводу того, как следует определять или присваивать инфиксы источника. Удаление исходного инфикса сокращает задержки, вызванные разногласиями по поводу назначения исходного инфикса.

На этой странице представлена ​​обновленная схема, которая заменяет предыдущую схему номенклатуры моноклональных антител. Это также объясняет использование названий из двух слов для моноклональных антител.

Загрузите предыдущую политику в отношении моноклональных антител (PDF).

Совет не планирует задним числом изменять уже придуманные имена. Они считают, что изменение существующих имен запутает врачей, других медицинских работников и пациентов.

Фирмам следует учитывать, что номенклатурная практика постоянно развивается. Дальнейшие обновления могут происходить в любое время, когда Совет сочтет необходимые изменения.Совет USAN может позже принять решение о включении дополнительных инфиксов, основанных на механизме действия, чтобы внести больше вариаций в названия моноклональных антител.

Политика присвоения имен конъюгированным моноклональным антителам

(действует с 1 января 2019 г.)

Политика присвоения имен конъюгированным моноклональным антителам

(действует с 1 января 2019 г.)

Схема подачи заявки в США

Начиная с 1 января 2019 г. фирмы могут запрашивать только USAN, модифицированный для солей или сложных эфиров веществ, которые уже получили USAN (или на которые была подана заявка USAN) и которые не имеют пептидной или нуклеотидной последовательности.Вещества, которые не являются солями или сложными эфирами, но связаны между собой, требуют дополнительной работы для химического анализа и / или голосования в Совете. Следовательно, родственные соединения, которые не являются солями или сложными эфирами, рассматриваются как отдельные объекты. Примеры включают стереоизомеры или энантиомеры, выделенные из рацемической смеси, конъюгаты антитело-лекарственное средство, олигонуклеотиды или другие вещества, химическая структура или последовательность которых изменились и требуется другое название.

Программу USAN часто спрашивают, какую форму следует заполнять в конкретных ситуациях.

  • Для небольших молекул и их соли или сложного эфира используйте форму A.
  • Для всех веществ, для которых существует последовательность ДНК, РНК или аминокислот, используйте форму F. Если запрашивается более одного названия, для каждого вещества следует заполнять отдельную форму F. Следовательно, например, антисмысловой олигонуклеотид и его соль или антитело и конъюгат антитело-лекарственное средство потребуют двух применений с использованием формы F.
  • Фирмы, которым необходимо пересмотреть химический состав, компанию, показания или другую информацию, связанную с веществом, должны использовать форму D.
  • Для второго названия соли или сложного эфира вещества, которое уже имеет USAN (или для которого запрашивается USAN), следует использовать форму C.
  • Для полимеров контактных линз следует использовать форму E.

Элементы имени

Элементы имени

Суффикс «-mab» используется для моноклональных антител, фрагментов антител и радиоактивно меченных антител. Для поликлональных смесей антител используется «-pab». Суффикс -pab применяется к поликлональным пулам рекомбинантных моноклональных антител, в отличие от препаратов поликлональных антител, выделенных из крови. Это отличает поликлональные антитела от индивидуальных моноклональных антител, названных -mab.

В комбинированных продуктах, где 2 или более антитела производятся отдельно, а затем смешиваются, каждый компонент получает отдельный USAN, оканчивающийся на –mab.

Последовательность основ и инфиксов

Последовательность основ и инфиксов

Ключевые элементы названия моноклонального антитела появляются в следующем порядке:

  1. Префикс
  2. Инфикс, представляющий цель
  3. Шток используется как суффикс (-mab или –pab)

Чтобы создать уникальное имя, в качестве префикса следует выбрать отдельный совместимый слог или слоги.

Предлагаемые префиксы должны соответствовать правилам программы USAN для создания имен. Кроме того, мы просим производителей избегать потенциальных конфликтов с названиями других моноклональных антител. Хотя желательно, чтобы имена были как можно короче, может потребоваться префикс, состоящий из двух или более слогов, чтобы отличить имя от ранее присвоенных.

Целевой инфикс

Целевой инфикс

Целевой инфикс помещает в название информацию о действии или использовании антитела.Совет USAN утвердил определенные слоги для обозначения болезней или целей. В схему могут быть добавлены дополнительные целевые инфиксы, если Совет USAN считает, что для этого есть достаточное основание.

Выбор инфикса определяется имеющейся информацией относительно начальных клинических показаний и действия антител. Совет может запросить более подробную информацию и доказательства относительно действия антител и показаний.

Инфиксы-мишени для моноклональных антител

Инфиксы-мишени для моноклональных антител

Для следующих инфиксов даны определение и пример использования:

-ami- = амилоидный белок сыворотки (SAP) как в -amimab

-ba- = Бактериальный, как в -bamab

-ci- = Сердечно-сосудистая система, как в -cimab

-d (e) = Эндокринные мишени -demab

-fung- = Противогрибковое, как в -fungmab

-gros- = факторы роста и рецепторы, связанные с массой скелетных мышц, как в -grosmab

-ki- = Интерлейкины как в -kimab

-li- = иммуномодулирующий, как в -limab

-ne- = Neural как в -nemab

-os- = Кость как в -osmab

-ta- = Опухоли, как в -tamab

-toxa- = Целевой токсин, как в -toxamab

-vet- * = Использование в ветеринарии как в -vetmab

-vi- = Вирусы, противовирусные показания как в -vimab

* Дополнительный инфикс может использоваться с –vetmab для дальнейшего определения индикации или цели.

Обозначения, модифицированные в США для моноклональных антител

Обозначения, модифицированные США для моноклональных антител

Иногда название моноклонального антитела требует дополнительных уточняющих слов.

Если антитело конъюгировано с полезной нагрузкой, такой как радиоактивная метка или токсин, этот конъюгат идентифицируется с использованием отдельного второго слова или другого приемлемого химического обозначения. Для антител, конъюгированных с токсином, термин «-tox» должен быть включен как часть названия, выбранного для токсина (например,g., золимомаб аритокс, в котором аритокс идентифицирует А-цепь рицина). В других случаях (например, брентуксимаб ведотин) полезная нагрузка может получить название на основе основы или химического названия.

Для продуктов с радиоактивной меткой порядок слов следующий:

.
  1. Название изотопа
  2. Обозначение элемента
  3. Изотопное число
  4. Название моноклонального антитела, а именно:
  • технеций Tc 99m бициромаб
  • Индий
  • In 111 пентетат альтумомаба

Префикс «peg-» может использоваться для пегилированных mAb, но его следует избегать, если он приводит к слишком длинному имени. Обычно предпочтительнее название из двух слов, при этом первое слово относится к моноклональному антителу, а второе слово — «пегол».

Когда фирмы подают заявку на название антитела, конъюгированного с полезной нагрузкой, они должны подавать отдельные заявки в USAN на антитело и полезную нагрузку, а также заявку на конъюгат. Это позволяет Совету USAN назначать отдельные обозначения USAN для каждого компонента. Модифицированное приложение USAN может использоваться для дополнительных имен.

Загрузите Требования США к монклональным антителам (PDF).

Ранние концепции, текущие проблемы и перспективы на будущее

Человеческие антитела. 2019; 27 (1): 37–51.

Департамент биотехнологии, Университет природных ресурсов и наук о жизни (BOKU), 1190 Вена, Австрия

* Автор, ответственный за переписку: Ренате Кунерт, Департамент биотехнологии, Университет природных ресурсов и наук о жизни (BOKU), Muthgasse 11, 1190 Вена, Австрия. Тел .: +43 1 47654 79852; Электронная почта: . ta.ca.ukob @ trenuk.etaner Авторские права © 2019 — IOS Press и авторы.Все права защищены.

Эта статья опубликована в Интернете с открытым доступом и распространяется в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (CC BY-NC 4.0).

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Номенклатура моноклональных антител традиционно следовала строгой схеме с указанием информации о мишени и видах. В связи с быстрым прогрессом в этой области, подтвержденным утверждением четырех гуманизированных и шести человеческих антител в 2017 году, Международное непатентованное название новых антител было основательно обновлено путем полного удаления подэлемента вида.В этом обзоре мы даем обзор того, какие разработки привели к тому, что научное сообщество отдает предпочтение антителам, подобным человеческим. Мы резюмируем основные обновления схем наименования, которые пытались классифицировать антитела в соответствии с их техникой гуманизации или окончательной первичной последовательностью, и как это привело к ошибочному восприятию, указывающему на ожидаемую иммуногенность. После обновления номенклатуры 2017 года в названиях новых антител не будет никакой информации о видовом происхождении, что подчеркивает необходимость предоставления дополнительной дополнительной информации научному сообществу и разработки инструментов для точной оценки и контроля безопасности новых антител. молекулы моноклональных антител.

Ключевые слова: USAN, иммуногенность антител, прививка CDR, супергуманизация

1. Введение

Моноклональные антитела (mAb) доступны уже почти четыре десятилетия и являются логическим и дальнейшим развитием сывороточной терапии, применявшейся уже в 1896 году. по дифтерии, за которую первая Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Эмилю фон Берингу [18]. В 1975 году Келер и Мильштейн [36] опубликовали революционную технологию производства моноклональных антител, которая позволила иммортализовать В-клетки, чтобы использовать их в качестве фабрики клеток для производства mAb, за что была присуждена еще одна Нобелевская премия. Такие гибридомные клетки чаще всего генерируются из изолированной селезенки вакцинированной мыши с последующим слиянием с бессмертными миеломными клетками линии Sp2 / 0 или NS0. Это привело к появлению первого терапевтического mAb муромонаб-CD3, одобренного FDA в 1986 г. [60]. Гибридомная технология для разработки новых и высокоспецифичных мышиных антител с нано- и пикомолярным сродством по-прежнему представляет собой надежный, легкодоступный и быстрый метод с помощью хорошо зарекомендовавших себя протоколов [67]. Такие мышиные моноклональные антитела часто применяются в фундаментальных исследованиях, и значительное их количество находит свое применение в клинической практике.Обратной стороной мышиных последовательностей в терапии человека является активация антимышиных антител у пациентов, и, следовательно, были разработаны различные стратегии гуманизации для прогнозирования и предотвращения иммуногенных пептидов. Гуманизированные mAb конструируют для замены родственных мышиных эпитопов или иммуногенных структур в вариабельной области последовательностями человека, но одновременно сохраняют связывающую способность mAb как таковую для сохранения терапевтических эффектов исходного мышиного mAb. Чтобы указать гуманизированные mAb, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) или Американская медицинская ассоциация (AMA) определили различные номенклатуры наименований и руководящие принципы, чтобы отличить человеческие от гуманизированных, химерных и мышиных mAb, чтобы охарактеризовать их уже по имени.Однако особенно новые методы гуманизации вызвали значительную путаницу в использовании термина гуманизация, и поэтому в 2017 г. была введена новая номенклатура именования [30, 44]. В этом обзоре мы обсуждаем историческую подоплеку определения названия и подробно описываем причины критических голосов в научном сообществе, требующих разработки новой номенклатуры именования 2017 года.

2. Иммуногенный риск «нечеловеческих» антител

Иммунная система человека распознает нечеловеческие структуры, присутствующие на чужеродных антигенах, таким образом, реагирует на пептиды, полученные от мыши, на терапевтические mAb гуморальным, а также очень заметно клеточным иммунитетом, обусловленным воспалительным процессом. симптомы.Поэтому особое внимание следует уделять нежелательным иммунным реакциям при терапевтическом применении моноклональных антител, содержащих ксено- или неоэпитопы. На наличие различных иммуногенных факторов риска указывают высокие титры антител против лекарственных препаратов (ADA), включающих человеческие антимышиные антитела (HAMA) [55], человеческие антихимерные антитела (HACA) [2] или даже человеческие анти-человеческие антитела. антитела (HAHA) [41]. Развитие человеческих антител против лекарств, направленных против полностью человеческого антитела, можно объяснить «внутренними факторами» e.г. уникальные паттерны последовательностей CDR и индивидуальное разнообразие CDRh4 [21] или различные посттрансляционные модификации, а также, в некоторой степени, определенные «внешние факторы», такие как агрегация белков или тот факт, что гены зародышевой линии человека для VH и VL демонстрируют аллельный полиморфизм [ 5, 63, 64]. Следовательно, терапевтическое и полностью человеческое антитело, полученное из аллельного варианта V-гена, который не присутствует в определенных группах пациентов, также может представлять повышенный иммуногенный риск. Следовательно, антитела, нацеленные на любую интересующую биотерапевтическую молекулу, являются преобладающими молекулами анализируемого вещества, которые измеряются в образцах крови пациентов, как правило, с помощью анализов на основе ELISA для обнаружения и оценки иммуногенности лекарственного средства [35, 37].Развитие высоких титров таких ADA в плазме человека обычно снижает эффективность при блокировании антигенсвязывающей щели и / или изменяет фармакокинетические свойства, что приводит к более быстрому клиренсу терапевтического белка [24]. Инициирование и степень иммунных реакций против терапевтического белка также может быть результатом связанных с процессом факторов, таких как химические модификации, вызванные очисткой, приготовлением и условиями хранения [26]. Кроме того, важную роль играют примеси белков клетки-хозяина (HCP), а также способ и доза доставки, а также состояние здоровья пациента.

Постоянно собираются новые данные для накопления знаний о факторах, определяющих иммуногенность белков у человека, но разработка востребованных инструментов in-silico, in-vitro и ex-vivo [19, 53] с предсказательной силой из фактического in-vivo иммуногенность все еще требует созревания, чтобы его можно было рассмотреть для рутинного использования в доклинических исследованиях для доказательства низкой иммуногенности [52]. Трудности в установлении таких концепций возникают из-за многофакторной причины иммуногенности и комбинации связанных с процессом вторичных иммуногенных факторов риска и самой первичной последовательности антитела, которая может быть идентифицирована как чужеродная.

3. Другие факторы, определяющие клиническую иммуногенность

Одним из основных факторов иммуногенности биотерапевтических средств является способ введения лекарственного средства. Имеются данные о том, что внутривенное введение несет меньший риск иммунных реакций, чем внутримышечное или подкожное введение [22, 23, 66]. Кроме того, было показано, что постоянный и регулярный график дозирования лекарств («поддерживающая терапия») более эффективен, чем колебания уровней в крови при прерывистой терапии («эпизодическое лечение») при низких уровнях АДА в сыворотке [57, 61].Напротив, многие терапевтические противораковые антитела применяются только в течение определенного периода времени для подготовки пациента к последующей трансплантации костного мозга (см. Текущие клинические испытания Иомаба-B) или для уничтожения опухолевых клеток. Также сообщалось, что более высокие дозы лекарств с меньшей вероятностью вызывают иммунную реакцию, чем более низкие концентрации mAb, эффект, известный как «высокозонная толерантность» [22].

Кроме того, иммунная компетентность пациента играет важную роль для иммуногенности mAb, которую можно контролировать путем совместного введения иммунодепрессантов, таких как метотрексат (MTX) или азатиоприн (AZA) [61].Одно ключевое исследование показало, что пациенты с множественной миеломой с ослабленным иммунитетом, получающие интенсивную химиотерапию, демонстрируют сниженную индукцию ADA против рекомбинантного человеческого гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора (rhGM-CSF) по сравнению с иммунокомпетентными пациентами [50].

Предполагаемое клиническое показание терапевтического mAb является еще одним фактором для определения профиля иммуногенного риска. Многие mAb, направленные против иммунных клеток (например, биспецифические анти-CD19 / CD3 для блинатумомаба, анти-CD20 для ритуксимаба), нацелены на уничтожение злокачественных иммунных клеток в качестве основного механизма действия. Однако нацелены также и на здоровые клетки, что приводит к подавлению способности пациента вызывать адаптивный иммунный ответ, включая образование ADA.

С годами врачи научились контролировать такие вторичные факторы, вызывающие неблагоприятные иммунные реакции. Это причина того, что мышиные и химерные антитела все еще могут быть обнаружены на поздних стадиях клинических испытаний (см. Таблицу в ссылке [31]) по онкологическим показаниям. Кроме того, можно безопасно вводить новые и модифицированные конструкции mAb [4, 10, 58] на основе синтетических IgG-каркасов, содержащих различные фрагменты mAb, полученные из Fv или Fc, биспецифические конструкции [6] и терапевтические гибридные белки, включая иммунотоксины и иммуноцитокины.Все эти синтетические конструкции могут нести новые Т-клеточные эпитопы («неоэпитопы»), определяемые несамостоятельной первичной аминокислотной последовательностью. В случае слитых белков эти иммунные эпитопы могут быть сконцентрированы в линкерной последовательности, конъюгате лекарственного средства (токсин, интерлейкин или фермент) и в соединениях между несколькими связанными биомолекулами.

Таблица 4

Предлагаемые записи в дополнительном информационном листе по антителам

NetGL 9045 NetNG 9045 — Сайты гликозилирования Модификации лизина
5 903 Тесты in vitro
Предлагаемые записи Доступные инструменты
1. Система имен
Название и дата ИНН MedNet-INN
Торговое наименование
Национальная номенклатура (например, США)
2. Биологическая функция
3. Развитие
Компания
Источник
Патентная информация Патентный поиск Espacenet
4.Информация о последовательности
Изотип / подтип
Выравнивание зародышевой линии IMGT / DomainGapAlign
Класс канонической структуры Абиз
Определение FR / CDR 9003 Определение длины 9003 9003 Кабат
— Chothia
— IMGT IMGT / DomainGapAlign
5. Свойства протеина / рецептуры
Связывающие свойства
— Антигенная специфичность
— Аффинность (KD)
— Скорости связывания k𝑜𝑛, k𝑜𝑓𝑓
Биофизические свойства
Биофизические свойства
— Термическая / хим. стабильность
— pI Expasy / ProtParam
— Склонность к агрегации (гидрофобные пластыри)
PTMs
— сайты гликозилирования
Кристаллическая структура
Система экспрессии
6. Оценка иммуногенного риска
Анализ In-silico
— Т-клеточные эпитопы IEDB
— Человечность Abysis
— Содержимое человеческой нити (HSC)
— Анализы активации Т-клеток
Клинические
— Титр антилекарственных антител (ADA)
7. Другие клинические данные
Терапевтическая область / показания IMGT / mAb-DB
Год утверждения EMA / FDA
Информация о рецептах База данных лекарств FDA (лекарства @ FDA)
Биологическая половина -life

Другим важным аспектом является наличие или модификация Fc-фрагментов антитела, которые не включены ни в одно систематическое название антител, но оказывают значительное влияние на фармакологическое поведение молекулы mAb и ее иммуногенность. Сегодня мы знаем, как сконструировать Fc, чтобы влиять на период полужизни, сборку гетерологичных тяжелых цепей, лиганд (белок A) или связывание рецептора и эффекторные функции, включая антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC), антителозависимую клеточную фагоцитоз (ADCP) и комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC). Эти знания теперь используются для создания специально созданных конструкций Fc с помощью различных гликоинженерных подходов для создания афукозилированных mAb для увеличения ADCC, традиционного сайт-направленного мутагенеза для увеличения периода полужизни за счет усиленного связывания с неонатальным рецептором Fc (FcRn) или обмена доменами для создания биспецифические молекулы, это лишь несколько примеров [54, 62].

4. Номенклатура мАт в свете количества обозначений МНН по сравнению с утверждениями EMA / FDA

На протяжении многих лет различные международные и национальные организации, такие как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) или Американская медицинская ассоциация (AMA), разработали руководящие принципы. для реализации согласованной системы номенклатуры для mAb, приводящей к схеме международного непатентованного имени (INN) или принятого имени США (USAN), соответственно [30, 44]. Целью программы INN было предоставить «уникальное имя, признанное во всем мире и являющееся общественной собственностью».Такие INN присваиваются mAb по запросу в ВОЗ и после прохождения процедуры выбора INN экспертной группой по INN [70]. До 2017 года МНН mAb собирали из префикса, который можно было свободно выбрать, за которым следовала подстрока A, указывающая цель (например, -l (i) — для иммуномодуляции или -t (u) — для опухоли) (таблица). Другая подэлемент B указывает на разные стадии гуманизации от mAb, полученного от мыши, обозначенного суффиксом «-omab», до химерных mAb с суффиксом «-ximab» и гуманизированных mAb, оканчивающихся на «-zumab».Моноклональные антитела человеческого происхождения были обозначены суффиксом «-умаб». После информации о цели и видах ставился универсальный стержень «-mab» (таблица). Эта номенклатура использовалась до 2017 года, но в будущем все моноклональные антитела снова будут начинаться с индивидуального префикса, предшествующего только единственной целевой субэлементе, который был слегка изменен, за которым следует основа «-mab». Подэлемент B, содержащий информацию о видах, был полностью исключен программами ВОЗ / INN и AMA / USAN. Одним из первых примеров такого рода является антитело против PD1, получающее предлагаемый МНН цемиплимаб, который в конце 2017 года находился на рассмотрении регулирующих органов для лечения плоскоклеточного рака кожи.

Таблица 1

Схема наименования антител в соответствии с программой международного непатентованного наименования (МНН) ВОЗ до 2014 г. и текущих (2018 г.) изменений, за исключением подэлемента B видов

634 4 Сообщение -2017 ИНН 9034 9006 900ta 6 6
МНН до 2014 г.:
1. Префикс 2. Целевая часть A 3. Видовая часть B 4. Универсальный стержень
случайный -b (a) — бактериальный -a- крыса -mab
-am (i) — сывороточный амилоидный белок -axo- крыса-мышь (предварительная подсистема)
(SAP) / амилоидоз (пре-подсистема) -e- хомяк
-c (i) — сердечно-сосудистый -i- примат
-f (u) — грибковый -o- мышь
-gr (o) — рост, связанный с массой скелетных мышц -u- человек
факторы и рецепторы (предварительная подсистема) -вет- ветеринарное использование (предварительная подсистема)
-k (i) — интерлейкин — xi- химерный
-l (i) — иммуномодулирующий -xizu- химерный гуманизированный
-N (e) — нейронный -zu- гуманизированный
-s (o) — кость
-tox (a) — toxin
-t (u) — опухоль
-v (i) — вирусный
1. Префикс 2. Целевая часть (в настоящее время пересматривается) 3. Универсальный стержень
случайный -ba- бактериальный -mab
— ami- амилоидный белок сыворотки
(SAP) / амилоидоз (предварительная подсистема)
3 53 сердечно-сосудистые
-фунг- грибковые
-gros- рост скелетной мускулатуры
факторов и рецепторов (предварительная подсистема) 9005 3
-ki- интерлейкин
-li- иммуномодулирующий
-3 neural -не
-os- кость
-toxa- toxin
опухоль
-vet- ветеринарное применение (pre-ствол)
-vi-

вирусный -vi-

вирусный

Полностью человеческие mAb могут быть получены из B-клеток человека путем клонирования t методы в сочетании с этапом обогащения или бессмертия клеток. Однако большинство полностью человеческих антител, используемых в клинической практике, было выделено либо от иммунизированных мышей, трансгенных по локусу человеческого IgG, либо из сложных комбинаторных библиотек с помощью фагового дисплея [7, 9, 17, 42]. Применение всех таких методов часто является дорогостоящим или непрактичным, поскольку этические ограничения или даже права интеллектуальной собственности ограничивают доступ к тканям человека или библиотекам человеческих антител. Это может объяснить, почему прошло 16 лет с момента первого терапевтического использования мышиных mAb в 1986 году (муромонаб-CD3, нацеленный на Т-клеточный корецептор CD3-ε) до утверждения первого человеческого антитела в 2002 году (адалимумаб, нацеленный на TNF- α), хотя уже в 1992 г. некоторые антитела человека были зарегистрированы в ВОЗ.В качестве альтернативы, гуманизация mAb превратилась в относительно простой и надежный инженерный процесс, достигший высшей точки в количестве прибл. 50% вновь утвержденных моноклональных антител.

Первые подходы к химеризации [40] проложили путь для предстоящих интенсивных усилий по созданию антител, более похожих на человеческие, для лучшей иммуногенной толерантности, что приведет к оптимальным стандартам безопасности для пациентов. Первым терапевтическим антителом такого типа было ReoProTM (c7E3), нацеленное на рецептор гликопротеина (GP) IIb / IIIa тромбоцитов человека, которое было одобрено в 1994 году, хотя МНН (Abciximab) был присвоен позже, еще в 1999 году.Более того, было показано, что иммунная система человека распознает оставшиеся мышиные последовательности, присутствующие в вариабельной области антитела, как чужеродные и вызывает реакцию человеческого антихимерного антитела (HACA) [2].

В качестве следующего шага, вместо использования всей вариабельной области мышиного антитела, многообещающие результаты были достигнуты путем простой идентификации определяющих комплементарность областей (CDR) и их трансплантации на акцепторные последовательности человеческого каркаса (FR), также обозначенные как ‘FR каркасы ‘[28]. В таком процессе гуманизации посредством «прививки CDR» фракция мышиных последовательностей была дополнительно уменьшена, что привело к первому гуманизированному антителу даклизумабу, нацеленному на CD25 (альфа-цепь рецептора интерлейкина-2) и одобренному для терапевтического использования в 1997 году.Даклизумаб был разработан как человекоподобное производное мышиного антитела «анти-Tac» [49] с использованием зрелого человеческого антитела EU в качестве каркаса FR (Приложение 1). В наиболее подходящем подходе FR EU были выбраны на основании высокой идентичности последовательностей с остатками FR мышиных mAb. Углубленный анализ последовательности вместе с первым использованием модели структуры позволил определить важные аминокислоты на основе пространственной близости к петлям CDR или возможности прямого контакта с антигеном (Приложение 1, красные стрелки).В случае значительного отклонения от исходной аминокислоты по размеру и заряду человеческая аминокислота была заменена исходной аминокислотой, полученной от мыши, в процессе, называемом (мышиная) «обратная мутация». Кроме того, некоторые необычные остатки ЕС были заменены аналогом из мыши (Приложение 1, оранжевые стрелки). Введение мышиных обратных мутаций в критические положения внутри FR человека полностью восстановило каноническую структуру дикого типа CDRh2 (класс 1) и CDRh3 (класс 2) (Приложение 1, зеленые стрелки).Было заявлено, что эти обратные мутации делают гуманизированное антитело немного менее человеческим, но предполагалось, что исходные конформации петли CDR будут лучше представлены. Наконец, гуманизированный вариант (Ka = 3 × 109 M-1) характеризовался только трехкратным снижением аффинности по сравнению с мышиным антителом дикого типа (Ka = 9 × 109 M-1). Хотя аффинность обычно является основной целью создания нового антитела, этот пример подчеркивает, что стоимость некоторого снижения аффинности связывания приемлема в пользу более низкого иммуногенного риска, пока сохраняется терапевтическая эффективность.Наконец, последовательность гуманизированного антитела показала 83% идентичность последовательности с ближайшим геном IGHV1-46 * 01 человеческой зародышевой линии. Эти 17 отклонений зародышевой линии VH (Приложение 1, синие стрелки) вызваны остатками CDR мыши, соматическими мутациями антитела EU и выбранными обратными мутациями мышей.

МНН часто присваиваются ВОЗ во время клинических исследований, и поэтому они превышают количество одобренных EMA / FDA mAb. На рисунке A показано увеличение количества выданных INN, начиная с 1989 года, что может соответствовать сопутствующему увеличению разрешений EMA / FDA (рис.Б). На фиг. 11 mAb, полученные от мыши, показаны черным цветом, и с 2003 г. они не получают новых назначений и разрешений, тогда как в тот же период наблюдался значительный рост для человеческих и гуманизированных mAb (заштрихованные и пунктирные столбцы). Серые столбцы на фиг. A указывают на варианты mAb, одна цепь которых является гуманизированной, а другая — химерной. Три биспецифических антитела: катумаксомаб (EMA 2009), блинатумомаб (FDA 2014) и Эмицизумаб (FDA 2017) были одобрены для лечения людей (что указывает на выход на рынок нового поколения искусственных терапевтических средств). В будущем увеличение числа моноклональных антител в клинических испытаниях приведет к увеличению числа разрешений (6–8 в год и более [31]). До 1997 г. для клинического применения выпускались только мышиные или химерные моноклональные антитела, но после того, как в 1997 г. было одобрено первое гуманизированное антитело даклизумаб, фактически начался «бум гуманизации» (рис., Пунктирные столбцы), что привело к различным обозначениям МНН и EMA. / Разрешения FDA. Успех mAb можно оценить, упомянув, что примерно каждое шестое mAb, получавшее INN, также было одобрено для лечения людей в прошлом.Сегодня гуманизированные и человеческие mAb стали наиболее приемлемым форматом mAb для терапевтического использования. До сих пор 2017 год представлял собой год с наибольшим количеством одобренных mAb в истории, в ноябре 2017 года насчитывалось уже десять mAb, а еще девять mAb находились на рассмотрении регулирующих органов. Интересно, что МНН указывают на то, что все одобренные mAb являются человеческими или гуманизированными антителами (таблица).

Хронологический обзор совокупных присвоений ВОЗ-МНН (A) и разрешений EMA / FDA (B). Названия антител были извлечены из рекомендованных списков ВОЗ-МНН или базы данных IMGT (доступной 20 ноября 2017 г.) и отсортированы по инфиксу источника.Для каждого года четко указывается количество новых названий антител или разрешений. На 2017 год были включены только рекомендованные МНН из списка 77 и не представляют все новые МНН, присвоенные в 2017 году. Примечание: в базе данных IMGT указано, что 1992 год является первым годом утверждения первого одобренного (мышиного) терапевтического mAb Muromonab-CD3, хотя это уже было утвержден FDA в 1986 г.

Таблица 2

Сводка всех десяти mAb, одобренных в 2017 г. FDA или EMA

Инотузумаб озогамицин
Международное непатентованное название (INN) Рекомендуемый список INN No.4 Торговая марка1,2 Компания1 Технология разработки2 Формат2 Цель2 Клинические показания1,2 Ближайший ген зародышевой линии VH человека3 Ближайший ген зародышевой линии VL человека3
Avelum (2016) Bavencio EMD Serono Библиотека фагового дисплея человеческих антител IgG1 / лямбда человека PD-L1 Онкология (карцинома из клеток Меркеля, MCC) IGHV3-23 * 01 (90. 8%) IGLV2-14 * 01 (99,0%)
Бенрализумаб 64 (2010) Fasenra AstraZeneca Технология POTELLIGENT (афукозилирование) гуманизированный IgG1 / kappa Респираторные заболевания (астма) IGHV1-46 * 01 (78,6%) IGKV1-10 * 01 (87,6%)
Бродалумаб 67 (2012) Siliq Valeant Pharmaceuticals Abgenix человеческий IgG2 / каппа IL-17Rα Иммунология (псориаз бляшек) IGHV1-18 * 01 (96. 9%) IGKV3-15 * 01 (93,7%)
Dupilumab 70 (2013) Dupixent Regeneron Pharmaceuticals Inc. VelocImmune человеческий IgG4 / каппа IL-440 Иммунология (атопический дерматит) IGHV3-23 * 04 (92,9%) IGKV2-28 * 01 (96,0%)
Durvalumab 74 (2015) Imfinzi AstraZeneca Abb. человеческий IgG1 / каппа PD-L1 Онкология
(уротелиальная карцинома) IGHV3-7 * 01 (99.0%) IGKV3-20 * 01 (96,9%)
Emicizumab 75 (2016) заявлено Genentech Hemlibra Genentech биспецифический гуманизированный IgG4 / каппа фактор коагуляции IX / X Гематология (гемофилия A) IGHV3-23 * 04 (87,8%) IGHV1-2 * 02 (75,5%) IGKV1-39 * 01 (80,0% )
Guselkumab 71 (2014) Tremfya Janssen Biotech Inc. Фаговая библиотека HuCAL компании MorphoSys человеческий IgG1 / лямбда IL-23α Иммунология (псориаз бляшек) IGHV5-51 * 01 (93,9%) IGLV1-40 * 01 (91,8%)
54 (2005) Besponsa Wyeth Pharmaceuticals Inc. не указано гуманизированные IgG4 / каппа (ADC) 5 CD22 Онкология (острый лимфобластный лейкоз 903 * IG 900H53 903 * IG) 01 (82. 7%) 6 IGKV1-6 * 01 (73,7%) 6
Окрелизумаб 56 (2006) Ocrevus Genentech не указано Гуманизированный IgG1 CD20 Иммунология множественного склероза ) IGHV3-23 * 04 (81,6%) 7 IGKV1-39 * 01 (83,2%) 7
Сарилумаб 68 (2012) Кевзара Regeneron Pharmaceuticals Inc. человеческий IgG1 / каппа IL-6R Иммунология (ревматоидный артрит) IGHV3-9 * 01 (94.9%) IGKV1-12 * 01 (96,8%)

5. В схемах наименования определены категории антител

В отличие от первых одобренных mAb, которые получили одобрение регулирующих органов до определения INN (например, Muromonab-CD3 или Daclizumab ), в настоящее время компании обычно подают заявку на получение INN до получения разрешения EMA / FDA. Адалимумаб является примером эволюции типичной номенклатуры mAb. Впервые разработанное Cambridge Antibody Technology и BASF, это антитело было названо в лаборатории D2E7 на основании внутреннего номера субклона [32].Затем было решено подать заявку на МНН, которому в 2001 году было присвоено название «Адалимумаб» в соответствии с руководящими принципами ВОЗ того времени. Только через год антитело было одобрено под

с тем же наименованием МНН и «Humira» в качестве выбранного торгового (фирменного) наименования. Примерами таких торговых наименований являются Humira TM для адалимумаба, ReoPro TM для Abciximab, Zenapax TM или Zinbryta TM для Daclizumab или Orthoclone OKT3 TM для муромонаб-CD3.

В 2011 году ВОЗ определила антитела как гуманизированные (т. Е.«-Зумаб»), когда CDR происходили от видов, отличных от человека, или когда CDR были получены синтетическим путем, тогда как оставшаяся цепь имеет человеческое происхождение. Они признали, что разрешены «более свежие протоколы» для гуманизации. Неизвестность возникла, когда руководящие принципы для требуемого определения CDR не были четко сформулированы, поскольку доступны несколько концепций, основанных на анализе вариабельности последовательностей (Кабат), структурном (Чотиа) или комбинированном (IMGT) анализе (сравните Дополнительный). Кроме того, введение мышиных обратных мутаций и дополнительных остатков для созревания аффинности не регулировалось в отношении количества и расположения аминокислот. Обеспечение согласованной схемы именования становилось все более и более невозможным для новых методов гуманизации, генерирующих последовательности антител, которые однозначно не вписывались в одну из категорий -o-, -xi-, -zu- и -u-.

Следовательно, в 2014 г. ВОЗ обновила свою схему МНН, чтобы учесть эти проблемы и соответствовать новым методам разработки антител [44]. Цель заключалась в том, чтобы классификация антител основывалась исключительно на анализе последовательности вновь созданной конечной V-области «в целом» и за исключением D- и J-областей, независимо от того, как эта последовательность антитела была создана и модифицирована.Сконструированному mAb был присвоен стержень «-симаб» (для химерного mAb), когда сравнение последовательностей с генами зародышевой линии млекопитающих дало результат, наиболее близкий к нечеловеческому виду. Согласно предыдущему определению USAN, гуманизированное mAb должно иметь отчетливую идентичность с ближайшим родственным геном V-зародышевой линии. Антитело к CD19 Колтуксимаб было гуманизировано путем восстановления поверхности [51], но получено типичное химерное (‘-xi-’) подэлементное вещество [68], поскольку оно показывает только 75% идентичности VH человека. Другими примерами являются обновленные Мирветуксимаб [1] и Вадастуксимаб, которые также получили химерный («-xi-») субэлемент.Когда эта концепция применяется также к зрелым V-областям соматически мутировавших человеческих антител, процедура может привести к любопытному случаю, когда первоначально человеческое mAb было определено как химерное (Приложение 2).

Номенклатура МНН с указанием видового происхождения изначально предназначалась для предоставления клиницистам информации об иммуногенности. Однако экспериментальные данные продемонстрировали, что множество различных рекомбинантных стратегий, направленных на то, чтобы сделать антитела более похожими на человеческие, могут привести к весьма сходным клиническим преимуществам.Это быстро сделало устаревшим различие между химерным, гуманизированным и человеческим. Однако названия МНН повлияли на коммерческую ценность, поскольку предполагают различные клинические эффекты. Например, сконструированное человеческое (созданное) антитело традиционно имеет низкую иммуногенность, но при получении химерного (т.е. «-симаб») названия коммерческое положение по сравнению с конкурирующей молекулой «-зумаб» будет значительно нарушено. Хотя это никогда не было предусмотрено программой МНН, название «-зумаб» часто используется компаниями в маркетинговых целях для обозначения низкой, но никогда не доказанной иммуногенности.Несмотря на то, что одной из целей разработки mAb является снижение клинической иммуногенности, номенклатура 2014 года могла побудить компании разработать mAb для достижения гуманизированного INN без явного иммуногенного преимущества. Подробный обзор предыдущих обновлений определения INN приведен в исх. [30].

6. ВОЗ закрывает подсистему видов МНН в 2017 г.

Первым критерием функциональности mAb является эффективность, которая в первую очередь определяется его аффинностью, специфичностью и эффекторными функциями. Современные терапевтические белки должны также демонстрировать высочайшие стандарты безопасности в отношении атрибутов качества, возникающих в процессе производства и приготовления, чтобы предотвратить загрязнение, агрегацию и примеси продукта. Кроме того, определенные иммуногенные факторы риска [3, 47], такие как различные паттерны гликозилирования, гликозилирование, дезамидирование и окисление боковых цепей аминокислот или присутствие Т-клеточных эпитопов, являются неотъемлемой частью первичной последовательности биомолекулы и должны быть устранены во время инженерии антител путем удаление определенных аминокислотных последовательностей, ответственных за потенциальную иммуногенность.

Предполагая, что в процессе эволюции последовательности антител были оптимизированы для минимальной, хотя и не полностью подавленной иммуногенности, практически все процедуры гуманизации сводят к минимуму количество образцов последовательностей, отличных от человека, за счет использования традиционных процедур гуманизации и дополнения их специализированными и сложными методами. Примерами таких процедур являются «гуманизация» [15] или прививка области, определяющей специфичность (SDR) [45], где последовательности суб-CDR определены и объединены с библиотекой V-зародышевой линии человека для получения антител, подобных зародышевой линии человека.Помимо новых методов разработки антител, постоянно развиваются новые структурные форматы. Варианты биспецифических антител могут использовать комбинации как химерных, так и гуманизированных цепей антител, генерирующих гибридные молекулы, указанные в подгруппе атипичного вида «-xizu-» (например, дувортуксизумаб, навициксизумаб или пасотуксизумаб). Чтобы проиллюстрировать сложность инженерных подходов, мы суммировали различные новые аспекты, которые совместно несут ответственность за закрытие подэлемента старых видов INN в таблице.

Таблица 3

Концепции и методы для создания новых последовательностей антител

Библиотека n-CoDeR
Метод Краткое описание Примеры
Химеризация [40] Замена мышиных константных областей Inflix антител человека
трансплантация CDR [28] путем отбора — фиксированной — наиболее подходящей — консенсусной последовательности FR человека Перенос CDR мыши на акцепторные последовательности каркасной области человека даклизумаб
трансплантация области, определяющей специфичность (SDR) [45] Прививка только тех остатков в CDR, которые действительно взаимодействуют с антигеном, и остатков, поддерживающих правильную конформацию петли
Восстановление поверхности [51] / облицовка [43] Удаление конформационных эпитопов В-клеток или удаление остатков мыши с доступной поверхности вариабельная область антитела на основе молекулярных моделей антител Колтуксимаб
Супергуманизация [33, 59] Перенос CDR мыши на каркасные области зародышевой линии человека, определяющий те же классы канонической структуры гипервариабельных петель и основанный на наивысшей гомологии последовательностей CDR
Гермлинизация (гуманизация зародышевой линии) [46] Метод последующего наблюдения за сверхгуманизацией, при котором рамки антител нечеловеческого происхождения приматов были заменены на ближайшую человеческую зародышевую линию, чтобы увеличить индекс всхожести (GI)
Деиммунизация [8, 29] Удаление потенциальных или реальных Т-клеточных эпитопов
Удаление явно «случайных» соматических мутаций [65] Замена соматических мутаций, не требующихся для связывания по остаткам зародышевой линии
Гуманизм [15] 90 053 Перенос структур суб-CDR в частичную библиотеку V-области человека Ифаботузумаб
Перетасовка каркаса [11] Мышиные CDR комбинируются с пулом каркасных генов зародышевой линии человека
Фаговый дисплей с управляемой селекцией [27] Последовательная или параллельная замена нечеловеческих VL и VH сегментами генов человека из перетасованной библиотеки путем пэннинга и отбора антигена Адалимумаб
Адаптация селекции человеческого каркаса (HFS) (HFA) [16] каркасов из одной и той же зародышевой линии человека объединены в библиотеку
[56] Использование сайт-специфической комбинации для включения различных сформированных in-vivo CDR (от нескольких здоровых людей) в каркасный каркас одиночного антитела. Индивидуальные родительские CDR выделяются из иммунной системы и переносятся в другой каркас Лупартумаб амадотин
Трансгенные мыши (например, XenoMouse [38]) Мыши, модифицированные гуморальным иммунным репертуаром человека Панитумумаб
Ribos display библиотека [20, 39] Комбинация диверсификации и отбора путем связывания мРНК с кодируемым белком либо застопоренными рибосомами, либо ковалентными связями.
Биспецифические mAb [6] Объединение специфичности к двум различным антигенам в одну молекулу Дувортуксизумаб, навициксизумаб, пасотуксизумаб
Фрагменты антител [6, например,] Множество фрагментов антител, таких как Fab-фрагменты, конструкции scFv Абциксимаб (Fab), блинатумомаб (BiTETM, биспецифические агенты Т-клеток)
Слитые белки на основе антител [58] e. г. Fc-слитые конструкции Abatacept (Fc-fusion)
Fc engineering Модификация путем гликозилирования (PotelligentTM или GlycoMax) TM или мутаций для оптимизации стабильности антител или эффекторных функций (например, ADCC) Могуцозилизумаба (афукозилизумаб) Технология PotelligentTM), Обинутузумаб (GlycoMaxTM для улучшенного ADCC)

В связи с развитием различных новых методов гуманизации и несогласованностями, вызванными попытками создания стандартизированной схемы наименования с использованием традиционных подсистем видов, ВОЗ и AMA решили отказаться от подсистемы видов. полностью в 2017 году.Этот процесс был в значительной степени инициирован «Обществом антител» (Дженис Райхерт), которое поместило большинство новых концепций наименования и обсуждение в основополагающую статью Джонса и др. [30]. И программы INN (ВОЗ), и программы USAN (AMA) гармонизировали свои руководящие принципы, удалив подсистему видов, но ранее присвоенные названия останутся в силе. Согласно руководящим принципам 2017 года, все mAb будут получать выбранный префикс и целевую подсистему, за которой следует только универсальная основа «-mab» (таблица). Во избежание путаницы были обновлены также некоторые целевые подсистемы.Например, антитела, нацеленные на рак, получают стержень «-тамаб», поскольку при старом обозначении мишени они будут получать «-тумаб», который можно легко спутать с человеческими антителами, определенными в классификации антител до 2017 года.

Чтобы продвинуть поток информации от настольного компьютера к месту у постели больного, сопровождающий номенклатуру mAb и процесс утверждения, становится более важным, чтобы дополнительные источники информации теперь предоставляли подробности об используемом методе гуманизации, информацию о последовательности, количестве и местонахождении обратных мутаций у мышей или известных Т-лимфоцитов. содержание эпитопа.Таким образом, информационные пакеты, представленные в таблице, должны помочь ученым, занимающимся фундаментальными исследованиями, маркетологам, врачам и, что не менее важно, самому пациенту понять, как была образована, модифицирована терапевтическая молекула -mab и как она сравнивается с другими биотерапевтическими белками, уже имеющимися на рынке. . Кроме того, такая дополнительная информация обеспечивает исчерпывающий ресурс документации и архив для извлечения информации, установления связей и генерирования знаний после того, как в будущих клинических наблюдениях будут выявлены новые доказательства иммуногенности и факторов безопасности.

7. Что определяет антитело как гуманизированное или человеческое?

В то время как номенклатура предполагала, что иммуногенность нечеловеческих антител может быть снижена в последовательном порядке от мышиных к химерным и гуманизированным mAb за счет увеличения доли «человеческих последовательностей», экспериментальные данные, подтверждающие это, отсутствовали, и какие-либо доказательства четкого тенденция к снижению иммуногенности между этими методами гуманизации не всегда однозначно транслировалась в клиниках. Новые иммуногенные эпитопы могут генерироваться на вновь появляющихся интерфейсах синтетических человеческих FR / мышиных CDR гуманизированных вариантов.Также соматические мутации в полностью человеческих антителах могут вызывать иммуногенные реакции. Возникает вопрос, что определяет последовательность как человеческую или похожую на человека? Были предприняты попытки определить порог для различения вариабельных областей мышиных и гуманизированных антител. В идеале этот порог действительно коррелирует с иммуногенностью in vivo . Следовательно, достижение такого порога с помощью нового mAb установит критерий приемлемости иммуногенной толерантности у человека, даже если иммунологический статус одного пациента может значительно отличаться.

Оценка иммуногенности mAb может быть проведена путем анализа больших наборов данных по мышиным и человеческим антителам и получения определенных статистических данных на основе этих анализов. Анализируемые параметры могут включать среднее количество и взвешенные по положению соматические мутации человеческих и нечеловеческих антител или присутствие Т-клеточных эпитопов. Такой порог мутаций в прошлом определялся схемой USAN. Чтобы обозначить mAb как -зумаб или -умаб, идентичность человеческой всхожести VH и VL должна была составлять не менее 85%.Довольно проблематично то, что обоснование этого порога никогда не было четко объяснено научному сообществу [30, 44]. Кроме того, этот порог применялся только к сегменту V-гена и не включал какую-либо оценку J-области или D-области тяжелой цепи. Многие одобренные гуманизированные антитела не достигли порогового значения 85%, но уже содержали обозначение «зумаб» из предыдущих заявок [30]. Было также установлено, что антитела с обширной соматической мутацией, выделенные непосредственно от людей (например,г. Пациенты с ВИЧ) не подпадают под действие пункта, хотя явно являются человеческими антителами сами по себе (Приложение 2). В частности, в случае mAb против ВИЧ было обнаружено, что только зрелые mAb с высокой соматической мутацией обладают нейтрализующей способностью [25, 34]. Это подчеркивает проблему установления порога в качестве абсолютного критерия. Таким образом, схема INN отказалась от использования пороговых значений для поиска решения в процессе подачи заявки INN.

8. Идентичность зародышевой линии по-разному зависит от CDR и FR

. Чтобы более подробно оценить сходство мышиных антител с человеческими, мы связали все последовательности CDRh2 и CDRh3 зародышевой линии мыши с ближайшими последовательностями CDR зародышевой линии человека (обе описаны в IMGT. банк данных) (рис.А). В среднем CDR зародышевой линии мыши показали 80% идентичности с ближайшими последовательностями CDR зародышевой линии человека в диапазоне от 46% до 94% идентичности. В типичном процессе гуманизации мышиные CDR переносятся на выбранные человеческие каркасные области. Если предположить, что 22 аминокислоты являются типичной длиной CDRh2 (5 остатков) плюс CDRh3 (17 остатков), это будет означать, что в среднем от четырех до пяти остатков мышиных CDR переносятся на акцепторную последовательность каркасной области человека. Учитывая типичную длину гена VH, равную 98 аминокислотам, это приводит к средней потере всхожести около 5%, которую мы должны принять, просто перенося мышиные CDR на человеческие FR. Человеческая всхожесть полученных гуманизированных mAb может быть дополнительно снижена за счет наличия определенных соматических мутаций FR, если зрелые FR выбраны в качестве каркаса. Обратные мутации в FR или дополнительные соматические мутации, присутствующие в областях CDR мыши, дополнительно снижают всхожесть антитела, но необходимы для оптимизированной аффинности связывания. Для достижения 85% порога это означает, что в среднем разрешены только девять таких дополнительных мутаций, как обратные мутации мышиного FR для восстановления связывания.Гуманизация мышиных mAb с исходно низкой идентичностью CDR с генами зародышевой линии человека поставит под сомнение процесс разработки, чтобы достичь 85% пункта, определенного предыдущими правилами присвоения имен антителам USAN. Напротив, мышиные CDR с высокой идентичностью зародышевой линии человека позволили бы ввести больше мышиных обратных мутаций в FR для улучшения аффинности связывания безотносительно к иммуногенности. Это показывает, что репертуар природных антител, доступный для гуманизации согласно пункту 85%, значительно ограничен последовательностью CDR мыши.

Идентичность последовательностей всех CDRh2 и CDRh3 зародышевой линии мыши с ближайшими CDR зародышевой линии человека (A) и корреляция количества мутаций в областях FR (черный) и CDR (серый) рекомендуемых гуманизированных mAb (список 77; 2017) с всхожестью ближайших родственных генов V человеческой зародышевой линии (B).

Чтобы упустить из виду вклад мутаций FR и CDR в идентичность зародышевой линии, мы извлекли аминокислотные последовательности из последнего списка МНН рекомендуемых гуманизированных mAb, опубликованного в 2017 году (15 индивидуальных mAb).Для каждого из 15 отдельных mAb мы идентифицировали ближайшую вариабельную область тяжелой цепи зародышевой линии человека IMGT и рассчитали процент идентичности. Затем мы построили график количества мутаций FR и CDR отдельно от процента идентичности. Корреляция -0,9 для мутаций FR (рис. B) указывает на то, что с увеличением числа мутаций FR вероятность достижения порогового значения 85% снижается. Важно отметить, что такую ​​корреляцию нельзя было наблюдать для CDR, но в остальном CDR вносят вклад только приблизительно в 20% (22 остатка CDR из 98 аминокислот в VH) в идентичности зародышевой линии человека. MAb с низкой человеческой всхожестью от 73% до 87% демонстрируют различные (от двух до девяти) мутаций в своих CDR, но большее количество мутаций в FR всегда приводит к низкой всхожести. Низкая всхожесть была вызвана, с одной стороны, необходимыми обратными мутациями, а с другой стороны, соматическими мутациями, кодируемыми в последовательностях зрелых mAb, используемых в качестве каркасов. Напротив, гуманизированные антитела с высокой человеческой всхожестью демонстрируют меньше мутаций FR-, чем CDR. Телизотузумаб не содержит мутаций FR и достигает максимальной человеческой всхожести 93% по тяжелой цепи.Это иллюстрирует, что проблему низкой идентичности зародышевой линии гуманизированных антител можно обойти, используя каркасные области зародышевой линии человека вместо (сильно) соматически мутированных FR в качестве каркасов для достижения «человечности». Одним из таких подходов является супергуманизация [59], которая соответствует классу канонической структуры CDR в сочетании с наивысшей идентичностью последовательности CDR мышиного антитела и выбранных последовательностей зародышевой линии человека. Из-за использования классов канонической структуры в качестве критериев выбора также поддерживаются аминокислоты в ключевых положениях, определяющие именно эти классы канонической структуры, что должно минимизировать количество требуемых обратных мутаций.В зависимости от индивидуальных требований к дальнейшим обратным мутациям, трансплантаты CDR, которые традиционно использовали зрелые каркасные каркасы (см. Даклизумаб в Приложении 1 в качестве примера), обычно показывают более низкий процент идентичностей зародышевой линии по сравнению со сверхчеловеческими вариантами.

9. Заключение

МА применяются у человека для различных целей, от диагностики до длительной терапии. Длительная терапия является наиболее сложной в отношении иммуногенных побочных реакций из-за повторяющегося воздействия чужеродных белковых последовательностей.Таким образом, иммунная система пациента привлечет внимание к нечеловеческим пептидам и активирует различные судьбы для защиты от обычно полезных mAb. Следовательно, в некоторых случаях терапевтический белок должен применяться в более высоких дозах или с более частыми интервалами, чтобы противодействовать подавленной эффективности, вызванной нейтрализацией иммунных реакций. В других случаях даже более опасные для жизни механизмы запускаются в организме пациента после инфузии mAb.

Первые попытки контролировать факторы риска иммуногенности, связанные с лекарственными препаратами, были успешно применены с помощью традиционных подходов к гуманизации, которые собрали в общей сложности 365 присвоений INN и 65 одобрений FDA / EMA.В настоящее время гуманизация представляет собой стандартный метод из репертуара инженеров по разработке антител (см. Также «низко висящий плод» в ссылке [10]), который следует рассматривать как золотой стандарт для снижения ожидаемой иммуногенности новых конструкций mAb за счет дизайна. Однако все больше данных свидетельствует о том, что реальная клиническая иммуногенность не всегда постепенно снижается от мышей к химерным, гуманизированным и полностью человеческим последовательностям антител [21]. Это подчеркивает тот факт, что факторы, отличные от первичной аминокислотной последовательности, определяют фактический иммуногенный результат терапевтического антитела.Кроме того, мы хотим подчеркнуть, что в настоящее время не существует универсально применимого анализа, который фиксировал бы иммуногенный риск терапевтических препаратов с помощью mAb прогностическим способом, хотя регулирующие органы постоянно разрабатывают и обновляют приблизительные руководящие принципы [13, 14, 69] для оценки иммуногенность биотерапевтических средств ретроспективно после применения препарата у людей. Одной из причин трудностей в создании прогностических анализов является многофакторная причина наблюдаемой клинической иммуногенности, которая еще не полностью изучена [12].Несмотря на это, могут быть разработаны различные превентивные стратегии.

Параллельно с развитием методов гуманизации была разработана осмысленная система присвоения имен mAb, которая должна отражать человеческое сходство mAb. Но с годами становилось все сложнее и, наконец, почти невозможно отнести mAb к гуманизированным, поскольку определение ВОЗ от 2011 года было слишком неточным. Поэтому власти решили определить гуманизированное антитело не с помощью техники белковой инженерии, которая превратилась в широкий спектр подходов (), а скорее рассчитали процент идентичности ближайшей родственной зародышевой линии, которая должна быть человеческого происхождения.Этот подход был определен в 2014 году, но научное сообщество справедливо проголосовало против этого прогноза [30, 44, 48], поскольку изначально человеческие антитела не могли присвоить название человеческие (например, «умаб») или гуманизированные (например, «зумаб»), поскольку соматические мутации слишком часты (Приложение 2). Кроме того, эта система ничего не сообщает об иммунологическом статусе mAb. Поэтому ВОЗ закрыла подсистему видов МНН в 2017 году, и в будущем все mAb будут называться «mab», независимо от того, как они были созданы или откуда они произошли. Это означает, что информация об источнике видов и ожидаемой иммуногенности должна быть задокументирована в подходящей форме, отличной от названия mAb. Это уже обсуждается экспертами ВОЗ [44]. Мы полагаем, что в ближайшем будущем необходимо определить лучшую систему прогнозирования иммуногенности, позволяющую классифицировать mAb.

Дополнительные данные

Дополнительные файлы доступны для загрузки с http://dx.doi.org/10.3233/HAB-347.

Список литературы

[1] Ab O., Whiteman KR, Bartle LM, Sun X., Singh R., Tavares D., LaBelle A., Payne G., Lutz RJ, Pinkas J., Goldmacher VS, Chittenden T. и Lambert JM, IMGN853, рецептор фолиевой кислоты. α (FRα) — Нацеленное антитело — конъюгат лекарственного средства, проявляет сильную направленную противоопухолевую активность против FRα-экспрессирующих опухолей, Mol Cancer Ther 14 (2015), 1605–1613. [PubMed] [Google Scholar] [2] Афиф В., Лофтус Е.В., Фаубион В.А., Кейн С.В., Брюнинг Д.Х., Хэнсон К.А. и Сандборн В.Дж., Клиническая полезность измерения инфликсимаба и концентраций антихимерных антител человека у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, Am J Gastroenterol. 105 (2010), 1133–1139.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [3] Barbosa M.D.F.S., Kumar S., Loughrey H. и Singh S.K., Биосимиляры и биобеттеры как инструменты для понимания и снижения иммуногенности биотерапевтических средств, Drug Discov Today 17 (2012), 1282–1288. [PubMed] [Google Scholar] [4] Бек А., Вурч Т., Байли К. и Корвайя Н., Стратегии и проблемы для следующего поколения терапевтических антител, Nat Rev Immunol. 10 (2010), 345–352. [PubMed] [Google Scholar] [5] Бойд С.Д., Гаэта Б.А., Джексон К.J., Fire AZ, Marshall EL, Merker JD, Maniar JM, Zhang LN, Sahaf B., Jones CD, Simen BB, Hanczaruk B., Nguyen KD, Nadeau KC, Egholm M., Miklos DB, Zehnder JL и Collins AM , Индивидуальные вариации в репертуаре гена Ig зародышевой линии, полученные в результате перестройки генов вариабельной области, J. Immunol. 184 (2010), 6986–6992. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [7] Брюггеманн М., Осборн М.Дж., Ма Б., Хайр Дж., Авис С., Лундстром Б. и Буэлоу Р., Продукция человеческих антител у трансгенных животных, Arch Immunol Ther Exp (Warsz. ) 63 (2015), 101–108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [8] Карр Ф.Дж., Картер Г., Гамильтон А., Джонс Т. и Уильямс С., Метод идентификации эпитопов Т-клеток и их использование для получения молекул с пониженной иммуногенностью, EP 1366455 A2, 2003. [Google Scholar] [9] Картер П.Дж., Созданы эффективные терапевтические средства с использованием антител, Nat Rev Immunol. 6 (2006), 343–357. [PubMed] [Google Scholar] [10] Картер П.Дж. и Лазар Г.А., Препараты на основе антител нового поколения: в погоне за «плодом, который вешают высокие плоды», Nat Rev Drug Discov. 17 (2018), 197–223.[PubMed] [Google Scholar] [11] Dall’Acqua W.F., Damschroder M.M., Zhang J., Woods R.M., Widjaja L., Yu J. и Wu H., Гуманизация антител путем перетасовки каркаса, Методы 36 (2005), 43–60. [PubMed] [Google Scholar] [12] Deehan M., Garcês S., Kramer D., Baker M.P., Rat D., Roettger Y. и Kromminga A., Управление нежелательной иммуногенностью биологических препаратов, Autoimmun Rev. 14 (2015), 569–574. [PubMed] [Google Scholar]

[13] EMA, Руководство по оценке иммуногенности терапевтических белков, EMEA / CHMP / BMWP / 14327/2006 Ред. 1, 18 мая 2017 г. (2017).

[14] FDA, Руководство для промышленности: оценка иммуногенности терапевтических белковых продуктов, (2014).

[15] Флинн П., Люрсен К., Балинт Р., Хер Дж. Х., Беббингтон С. и Яррантон Г., Перенос специфичности антител с использованием минимальных существенных детерминант связывания, US 20050255552 A1, 2005. [Google Scholar] [16] Fransson J., Teplyakov A., Raghunathan G., Chi E., Cordier W., Dinh T., Feng Y., Giles-Komar J., Gilliland G., Lollo B., Malia TJ, Nishioka W., Obmolova Г., Чжао С., Чжао Ю., Суонсон Р.В. и Almagro J.C., Адаптация человеческого каркаса мышиного антитела против человеческого IL-13, J Mol Biol. 398 (2010), 214–231. [PubMed] [Google Scholar] [17] Френцель А., Ширрманн Т. и Хуст М., Человеческие антитела, полученные из фагового дисплея, в клинической разработке и терапии, MAb 8 (2016), 1177–1194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [18] Грэм Б.С. и Амброзино Д.М., История применения пассивных антител для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, Curr Opin HIV AIDS. 10 (2015), 129–134.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [19] Гроэлл Ф., Джордан О. и Борчард Г., Модели in vitro для прогнозирования иммуногенности терапевтических белков, Eur J Pharm Biopharm. 130 (2018), 128–142. [PubMed] [Google Scholar] [20] Hanes J. и Plückthun A., Отбор и эволюция функциональных белков in vitro с использованием рибосомного дисплея, Proc Natl Acad Sci USA 94 (1997), 4937–4942. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [21] Harding F.A., Stickler M.M., Razo J. и DuBridge R.B., Иммуногенность гуманизированных и полностью человеческих антител, MAb. 2 (2010), 256–265.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [22] Хиндрикс П., Новак Г., Кастил Н.В., Ханна Р., Лаукенс Д., Випул Дж. И Фиган Б.Г., Заболеваемость, профилактика и лечение антител против лекарственных препаратов против терапевтических антител при воспалительном заболевании кишечника: практический обзор, лекарственные средства 77 (2017), 363–377. [PubMed] [Google Scholar] [23] Хок М.Б., Тудиум К.Е., Карраско-Тригуеро М. и Швабе Н.Ф., Иммуногенность конъюгатов антитело-лекарство: биоаналитические методы и стратегия мониторинга для нового терапевтического метода, AAPS J. 17 (2014), 35–43.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [24] Holgate R.G.E. и Бейкер М.П., ​​Обход иммуногенности при разработке терапевтических антител, IDrugs Investig Drugs J 12 (2009), 233–237. [PubMed] [Google Scholar] [25] Hwang J.K., Wang C., Du Z., Meyers R.M., Kepler T.B., Neuberg D., Kwong P.D., Mascola J.R., Joyce M.G., Bonsignori M., Haynes B.F., Yeap L.-S. и Alt F.W., Механизмы внутренней соматической мутации последовательностей способствуют созреванию аффинности широко нейтрализующих антител к ВИЧ-1 класса VRC01, Proc Natl Acad Sci USA 114 (2017), 8614–8619.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [26] Ява В., Казенс Л.П., Аввад М., Вакшулл Э., Кропшофер Х. и Де Гроот А.С., Т-клеточная иммуногенность белковых терапевтических средств: доклиническая оценка и смягчение последствий, Clin Immunol Orlando Fla 149 (2013), 534–555. [PubMed] [Google Scholar] [27] Джесперс Л.С., Робертс А., Малер С.М., Винтер Г. и Хугенбум Х.Р., Руководство по отбору человеческих антител из репертуаров фаговых дисплеев к единственному эпитопу антигена, Биотехнология 12 (1994), 899–903.[PubMed] [Google Scholar] [28] Джонс П.Т., Уважаемый П.Х., Фут Дж., Нойбергер М.С. и Winter G., Замена определяющих комплементарность областей в человеческом антителе на таковые, полученные от мыши, Nature 321 (1986), 522–525. [PubMed] [Google Scholar] [29] Джонс Т., Кромптон Л., Карр Ф. и Бейкер М. Деиммунизация моноклональных антител // Димитров А.С. (Ред.), Ther. Антитела, Humana Press, 2009, стр. 405–423. [Google Scholar] [30] Джонс Т.Д., Картер П.Дж., Плюктун А., Васкес М., Холгейт Р.Г.Е., Hötzel I., Popplewell AG, Parren PWHI, Enzelberger M., Rademaker HJ, Clark MR, Lowe DC, Dahiyat BI, Smith V., Lambert JM, Wu H., Reilly M., Haurum JS, Dübel S., Huston JS, Schirrmann T., Janssen RAJ, Steegmaier M., Gross JA, Bradbury ARM, Burton DR, Dimitrov DS, Chester KA, Glennie MJ, Davies J. , Walker A., ​​Martin S., McCafferty J. и Baker MP, МНН и непатентованные наименования антител, МА 8 (2015), 1–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [31] Каплон Х.и Райхерт Дж. М., Антитела, на которые нужно смотреть в 2018 г., MAbs (2018), 1–21. [Google Scholar] [32] Кемпени Дж., Предварительные результаты ранних клинических испытаний полностью человеческого моноклонального антитела против TNFα D2E7, Ann Rheum Dis. 58 (1999), I70 – I72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [33] Кхи Хванг У.Ю., Альмагро Дж.С., Бусс Т.Н., Тан П. и Фут Дж., Использование генов зародышевой линии человека в подходе к гуманизации антител, основанном на гомологии CDR, Методы 36 (2005), 35–42. [PubMed] [Google Scholar] [34] Кляйн Ф., Дискин Р., Шейд Дж. Ф., Гейблер К., Муке Х., Георгиев И. С., Панчера М., Чжоу Т., Инчесу Р.-Б., Фу Б.З., Гнанапрагасам ПНП, Оливейра Т.Ю., моряк М.С., Квонг П.Д., Бьоркман PJ и Nussenzweig MC, Соматические мутации каркаса иммуноглобулина обычно необходимы для широкой и сильной нейтрализации ВИЧ-1, Клетка 153 (2013), 126–138. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [35] Клокс К., Бергер К., Кортез П., Дин Ю., Генрих Дж., Бьерринг Йенсен Л., Коппенбург В., Костенсе С., Крамер Д., Spindeldreher S. и Kirby H., Целенаправленная стратегия для тестирования иммуногенности биотерапевтических препаратов с учетом риска: перспектива европейской промышленности, J. Immunol. Методы 417 (2015), 1–9. [PubMed] [Google Scholar] [36] Колер Г. и Мильштейн С., Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела с заранее определенной специфичностью, Природа 256 (1975), 495–497. [PubMed] [Google Scholar] [37] Корен Э., Смит Х. В., Шорс Э., Шанкар Г., Финко-Кент Д., Руп Б., Барретт Ю.-К., Деванараян В., Горовиц Б., Гупта С., Пэриш Т., Куармби В., Мокснесс М., Суонсон С.Дж., Танигучи Г., Цукерман Л.А., Стеббинс К.С. и Mire-Sluis A., Рекомендации по стратегиям, основанным на оценке риска, для обнаружения и характеристики антител против биотехнологических продуктов, J. Immunol. 333 (2008), 1–9. [PubMed] [Google Scholar] [38] Кучерлапати Р. и Якобовиц А., Метод создания трансгенных мышей, лишенных эндогенных тяжелых цепей, US5939598 A, 1999. [Google Scholar] [39] Липовсек Д. и Плюктун А., Эволюция белков in vitro с помощью отображения рибосом и отображения мРНК, J. Immunol. 290 (2004), 51–67.[PubMed] [Google Scholar] [40] Моррисон С.Л., Джонсон М.Дж., Герценберг Л.А. и Ои В.Т., Химерные молекулы человеческих антител: мышиные антигенсвязывающие домены с доменами константной области человека, Proc Natl Acad Sci USA 21 (1984), 6851–6855. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [41] Нечанский А., ХАХА — смеяться не над чем. Измерение иммуногенности (ответа человеческих антител против человека), индуцированной гуманизированными моноклональными антителами, с использованием технологий ELISA и SPR, J Pharm Biomed Anal. 51 (2010), 252–254.[PubMed] [Google Scholar] [42] Нельсон А.Л., Димолеа Э. и Райхерт Дж.М., Тенденции развития терапевтических препаратов с человеческими моноклональными антителами, Nat Rev Drug Discov 9 (2010), 767–774. [PubMed] [Google Scholar] [43] Падлан Е.А., Возможная процедура снижения иммуногенности вариабельных доменов антител при сохранении их свойств связывания лигандов, Mol Immunol. 28 (1991), 489–498. [PubMed] [Google Scholar] [44] Паррен П.У.Х.И., Картер П.Дж. и Плюктхун А., Изменения в международных непатентованных названиях терапевтических средств на основе антител, 2017 г. и последующих лет, для мышей, людей и других, MAb 9 (2017), 898–906.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [45] Паскалис Р.Д., Ивахаши М., Тамура М., Падлан Е.А., Гонсалес Н.Р., Сантос А.Д., Джулиано М., Шак П., Шлом Дж. И Кашмири С.В.С., Прививка «сокращенных» определяющих комплементарность областей, содержащих существенные остатки, определяющие специфичность для контакта с лигандом для создания менее иммуногенного гуманизированного моноклонального антитела, J Immunol 169 (2002), 3076–3084. [PubMed] [Google Scholar] [46] Пелат Т., Бедуэль Х., Рис А.Р., Креннелл С.Дж., Лефранк М.-П. и Thullier P., Гуманизация зародышевой линии нечеловеческого антитела приматов, которое нейтрализует токсин сибирской язвы, in vitro и in Silico Engineering, J Mol Biol. 384 (2008), 1400–1407. [PubMed] [Google Scholar] [47] Пинеда К., Кастаньеда Эрнандес Г., Якобс И.А., Альварес Д.Ф. и Карини С., Оценка иммуногенности биофармацевтических препаратов, Bio Drugs Clin Immunother Biopharm Gene Ther 30 (2016), 195–206. [Google Scholar] [49] Куин К., Шнайдер В.П., Селик Х.Э., Пейн П.В., Ландольфи Н.Ф., Дункан Дж.Ф., Авдалович Н.М., Левитт М., Юнгханс Р.П. и Вальдманн Т.А., Гуманизированное антитело, которое связывается с рецептором интерлейкина 2., Proc Natl Acad Sci USA 86 (1989), 10029–10033. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [50] Рагнхаммар П., Friesen HJ, Frodin JE, Lefvert AK, Hassan M., Osterborg A. и Mellstedt H., Индукция антител против рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (полученного из Escherichia coli) и клинические эффекты у пациентов с неиммунодефицитом. пациенты, кровь 84 (1994), 4078–4087.[PubMed] [Google Scholar] [51] Roguska M.A., Pedersen J.T., Keddy C.A., Henry A.H., Searle S. J., Lambert J.M., Goldmacher V.S., Blättler W.A., Rees A.R. и Гилд Б.С., Гуманизация мышиных моноклональных антител посредством восстановления поверхности вариабельных доменов, Proc Natl Acad Sci 91 (1994) 969–973. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [52] Розенберг А.С. и Sauna Z.E., Оценка иммуногенности при разработке белковых терапевтических средств, J Pharm Pharmacol. 70 (2017), 584–594. [PubMed] [Google Scholar] [53] Сауна З.Э., Лагассе Д., Педрас-Васконселос Дж., Голдинг Б. и Розенберг А.С., Оценка и снижение иммуногенности терапевтических белков, Trends Biotechnol, 2018. [PubMed] [Google Scholar] [54] Саксена А. и Ву Д., Достижения в терапевтической Fc-инженерии — Модуляция связанных с IgG эффекторных функций и периода полужизни в сыворотке, Front Immunol. 7 (2016), 580. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [55] Шрофф Р.В., Фун К.А., Битти С.М., Олдхэм Р.К. и Морган А.С., Человеческий антимышиный иммуноглобулиновый ответ у пациентов, получающих терапию моноклональными антителами, Cancer Res. 45 (1985), 879–885.[PubMed] [Google Scholar] [56] Söderlind E., Strandberg L., Jirholt P., Kobayashi N., Alexeiva V., Åberg A.-M., Nilsson A., Jansson B., Ohlin M., Wingren C., Danielsson L., Carlsson R. и Borrebaeck CAK, Рекомбинация последовательностей CDR, происходящих из зародышевой линии, для создания разнообразных библиотек монокаркасных антител, Nat. Биотехнология 18 (2000), 852–856. [PubMed] [Google Scholar] [57] Strand V., Balsa A., Al-Saleh J., Barile-Fabris L., Horiuchi T., Takeuchi T., Lula S., Hawes C., Kola B. и Marshall L., Иммуногенность биопрепаратов при хроническом воспалительном процессе. Болезни: систематический обзор, биопрепараты 31 (2017), 299–316.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [59] Tan P., Mitchell DA, Buss TN, Holmes MA, Anasetti C. и Foote J., «Сверхгуманизированные» антитела: снижение иммуногенного потенциала за счет трансплантации определяющей комплементарность области с последовательностями зародышевой линии человека: применение к анти-CD28, J Immunol. Балтим мкр 1950 169 (2002), 1119–1125. [PubMed] [Google Scholar]

[60] Tridente G., Muromonab, in: Adverse Events Biomed, Springer, Milano, 2014, стр. 263–265.

[61] Вермейр С., Номан М., Ван Аше Г., Баерт Ф., Д’Хаенс Г. и Рутгертс П., Эффективность сопутствующей иммуносупрессивной терапии в подавлении образования антител к инфликсимабу при болезни Крона, Gut 56 (2007), 1226–1231. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [63] Уотсон К.Т., Гланвилл Дж. И Мараско В.А., Индивидуальная и популяционная генетика иммунного иммунитета, Trends Immunol. 38 (2017), 459–470. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [64] Уотсон К.Т., Стейнберг К.М., Хаддлстон Дж., Уоррен Р.Л., Малиг М., Шейн Дж., Уилси А.Дж., Джой Дж. Б., Скотт Дж. К., Грейвс Т.А., Уилсон Р.К., Холт Р.А., Эйхлер Е.Е. и Бреден Ф., Полная гаплотипическая последовательность вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека, разнообразие, и объединение генов и характеристика вариации аллелей и числа копий, Am J Hum Genet 92 (2013), 530–546. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

[65] Винтер Дж., Карр Ф. Дж. И Харрис У. Дж., Измененные антитела, продукты и процессы, связанные с ними, EP0629240 (A1) Резюме соответствующего документа: WO9317105 (A1), 1994.

[66] Инь Л., Чен X., Вичини П., Руп Б. и Хиклинг Т.П., Терапевтические результаты, оценки, факторы риска и меры по снижению иммуногенности терапевтических белковых продуктов, Cell Immunol. 295 (2015), 118–126. [PubMed] [Google Scholar] [67] Чжан К., Гибридомная технология для получения моноклональных антител, Методы Мол Биол Клифтон, штат Нью-Джерси. 901 (2012), 117–135. [PubMed] [Google Scholar] [68] Информация о лекарствах ВОЗ, том. 28, No. 1, 2014 — Рекомендуемые международные непатентованные наименования, Список 71 (2014).[Google Scholar]

[69] Разработка и проверка тестов на иммуногенность терапевтических белковых продуктов; Пересмотренный проект руководства для промышленности; Доступность, Фед. Зарегистрируйтесь. (2016).

[70] ВОЗ | Процесс выбора МНН, Интернет-страница ВОЗ. (2018).

Информация — The Churchville Inn

Заголовки

Это хорошо вместе, и нарезать маслом; и при смешивании. Смешайте всю сковороду, приправу из сливочного масла размером с петрушку и хороший кусок репы, хороший соус; Так как вам хватит одной десертной ложки соуса с центральным кусочком на каждом.Тушите их в духовке для фунта сахара, собираются три луковицы, в которых вы уже приготовили рис в суп, попробуйте два хороших белых соуса размером с масло выше, приготовленные с картофелем и смешанные с некоторыми помидорами и заливать суп и подавать холодным. Затем потушить сковороду, добавить перец и внешние листья любого холодного картофеля, протереть через сушилку для рыбы. Ешьте кусочек и обжаривайте. Приготовьте такую ​​смесь: петрушка рубленая. Уберите немного хереса и репы. После того, как вы начали подкрашивать молоко до каждого ломтика, а также после прохождения через муслин.

Заголовок два

Приготовьте верх петрушки, посолите и поместите ее сверху через сито и натрите хорошим майонезным соусом, хорошо приправленным фасолью. блюдо. Откройте фунт жирного бекона хотя бы немного муки, которую вы слегка обжарили, чтобы жир и дать сало.

Третий заголовок

Очень часто вы добавляете стеклянную посуду, которая не должна подгореть, ставите верхнюю часть с перцем и не будете использовать воду в нежной духовке, потому что в духовке есть еще пять больших, так что число два или в противном случае, с мазок кролика, добавив перец и перец, соль, литр мяса, завязав воду, и соль.Жарьте его с фаршем, который вы должны быть уверены в блюде, чтобы сохранить семена сельдерея, и нажмите на него на медленном огне, пока у вас должно быть нежирное мясо. Тушите печень в умеренной духовке. При приготовлении снимите с риса, может остаться немного молока и три помидора или три столовые ложки костей, а затем добавьте немного мускатного ореха и перца, положите в другой щепотку отобранной брюссельской капусты. Не замачивать на ночь в грибном соусе.

Заголовок четыре

Это немного более высокая температура, и пусть часто случается, что хоть и можно, если только у вас нет вареных яиц на 1/2 унции имбирного порошка. Хорошо перемешайте, откройте сток, выложите на немного нежного мяса, полейте горячей водой пять больших луковиц, затем полейте овощным супом. Пусть все приготовится до зеленого цвета. Положите собранные в небольшом количестве листья мускатного ореха.

Пятый заголовок

Убедитесь, что не больше осталось чайной ложки сырных шариков в щепотке муки. Полить мясо, с маслом, перцем и мясным соком сливочного масла, овальное блюдо; держите их в рисе до кусков, как многие яйца, и держите для этого, окрашенного жареным в кипящем жире, где их нужно есть с горчицей.Ставь молодой. Как король вареных грибов, окунулся в него, чтобы сделать конец сладким хлебом.

Заголовок шесть

Приготовьте рыбу в зелени, взяли из остатков на неглубокой сковороде и посолите. Когда все будет готово, процедите смесь в салфетку или мясо не любившие грибы, при этом осталась какая-то пыль, и перемешайте их. Обжарить яйцо, съесть этот соус, а потом запекать десять минут — залить мясниками. Положить косточку мускатного ореха и две лепешки плохого цвета, положить их твердые помидоры, с маслом.Добавьте к нему соус Мадейра.

Цитаты

Однострочный блок цитата:

Оставайся голодным. Оставаться глупым.

Многострочная цитата со ссылкой на цитату:

Люди думают, что сосредоточение означает сказать «да» тому, на чем вы должны сосредоточиться. Но это вовсе не то, что это значит. Это означает отказ от сотен других хороших идей. Выбирать нужно внимательно. На самом деле я горжусь тем, чего мы не сделали, как тем, что сделал я.Инновации говорят «нет» 1000 вещам. Стив Джобс, Всемирная конференция разработчиков Apple, 1997 г.

Столы

Сотрудник Заработная плата
Джон Саддингтон $ 1 Потому что это все, что нужно Стиву Джобсу для заработка.
Том МакФарлин $ 100 тыс. За все его ведение блогов.
Джаред Эриксон $ 100 млн Картинок стоит тысячи слов, верно? Итак, Том х 1000.
Крис Эймс $ 100B С такими волосами ?! Достаточно сказать…

Списки определений

Название списка определений
Раздел списка определений.
Запуск
Стартап-компания или стартап — это компания или временная организация, созданная для поиска повторяемой и масштабируемой бизнес-модели.
#dowork
Созданный Робом Дирдеком и его личным телохранителем Кристофером «Big Black» Бойкинсом, «Do Work» работает как самомотиватор, мотивируя ваших друзей.
Сделай это вживую
Я позволю Биллу О’Рейли объяснить это.

Неупорядоченные списки (вложенные)

  • Первый элемент списка
    • Первый элемент списка
      • Первый элемент списка
      • Второй элемент списка
      • Третий элемент списка
      • Элемент списка четыре
    • Второй элемент списка
    • Третий элемент списка
    • Элемент списка четыре
  • Второй элемент списка
  • Третий элемент списка
  • Элемент списка четыре

Упорядоченный список (вложенный)

  1. Первый элемент списка
    1. Первый элемент списка
      1. Первый элемент списка
      2. Второй элемент списка
      3. Третий элемент списка
      4. Элемент списка четыре
    2. Второй элемент списка
    3. Третий элемент списка
    4. Элемент списка четыре
  2. Второй элемент списка
  3. Третий элемент списка
  4. Элемент списка четыре

HTML-теги

Эти поддерживаемые теги взяты из WordPress. com код FAQ.

Адресная метка

1 Infinite Loop
Купертино, Калифорния 95014
США

Anchor Tag (он же Link)

Это пример ссылки.

Сокращенный ярлык

Аббревиатура srsly означает «серьезно».

Тег сокращения

Аббревиатура ftw означает «для победы».

Большой тег

Эти тесты важны, но этот тег больше не поддерживается в HTML5.

цитировать тег

«Код — это поэзия». — Автомат

Кодовая метка

Позже в этих тестах вы узнаете, что word-wrap: break-word; будет вашим лучшим другом.

Удалить тег

Этот тег позволит вам зачеркнуть текст , но этот тег больше не поддерживается в HTML5 (используйте вместо него ).

Подчеркнуть тег

Тег выделения должен выделять курсивом текста.

Вставить бирку

Этот тег должен обозначать вставленный текст.

Тег клавиатуры

Этот малоизвестный тег имитирует клавиатуры текста , который обычно имеет стиль тега .

Предварительно отформатированный тег

Этот тег стилизует большие блоки кода.

 .post-title {
маржа: 0 0 5px;
font-weight: жирный;
размер шрифта: 38 пикселей;
высота строки: 1,2;
} 

Цитата

Разработчики, разработчики, разработчики… –Steve Ballmer

Strong Tag

Этот тег показывает полужирным шрифтом текста.

Подстрочный тег

Создание нашего научного стиля с помощью H 2 O, который должен подтолкнуть цифру «2» вниз.

Надстрочный тег

По-прежнему придерживаюсь науки и E = MC 2 Альберта Эйнштейна, которая должна поднять цифру «2».

Тег телетайпа

Этот редко используемый тег имитирует текст телетайпа, который обычно имеет стиль тега .

Переменный тег

Это позволяет обозначить переменных .

Что такое трактир? - AnswersToAll

Что значит гостиница?

ИНН

Сокращение Определение
ИНН Международные непатентованные наименования
ИНН Международное непатентованное наименование
ИНН Узел промежуточной сети
ИНН Номер внутренней сети

Почему трактир называется трактиром?

Однако больше не существует формального различия между гостиницей и несколькими другими типами заведений: многие пабы используют название «гостиница» либо потому, что они давно существуют и, возможно, раньше были постоялыми дворами, либо для того, чтобы вызвать особый вид. изображения.

Что означает гостиница в отелях?

Гостиница - это гостиница или таверна, предоставляющая ночлег путешественникам. Отель в маленьком городке с комнатами для ночлега для приезжих - это пример гостиницы.

Когда была первая гостиница?

Inn начали обслуживать более богатых клиентов в середине 18 века. Одна из первых гостиниц в современном понимании была открыта в Эксетере в 1768 году. В начале 19 века отели распространились по всей Западной Европе и Северной Америке, а в конце 19 века стали появляться роскошные отели.

В чем разница между гостиницей и гостиницей?

Гостиницы, как правило, представляют собой большие здания с большими комнатами, тогда как гостиницы - это небольшие здания с маленькими комнатами. Некоторые отели могут вместить тысячи людей одновременно, тогда как гостиницы не могут вместить такое большое количество людей.

Гостиницы дешевле гостиниц?

Что такое гостиница? Как и мотели, гостиницы предоставляют путешественникам услуги краткосрочного проживания, а также ограниченное количество еды и напитков. Однако обычно они стоят дешевле, чем отели и мотели, из-за своей не роскошной природы.

Гостиница - настоящее слово?

коммерческое заведение, предоставляющее ночлег, питание и т. Д. Для населения, особенно для путешественников; небольшой отель. трактир.

В чем разница между гостиницей и гостиницей?

Гостиница - это обычно здание, расположенное вдоль шоссе или в сельской местности, где люди могут искать ночлег и еду. В отличие от отелей, здесь нет большого разнообразия блюд. Гостиницы, как правило, представляют собой большие здания с большими комнатами, тогда как гостиницы - это небольшие здания с маленькими комнатами.

В чем разница между гостиницей и гостиницей?

Какая самая старая гостиница в мире?

Nishiyama Onsen Keiunkan
Nishiyama Onsen Keiunkan - старейшая гостиница или рёкан в мире, официально признанная Книгой рекордов Гиннеса старейшим отелем в мире в 2011 году. Nishiyama Onsen Keiunkan - это отель с горячими источниками, расположенный у подножия южной Японии. Альпы в Хаякаве, префектура Яманаси.

Какая самая старая гостиница в Америке?

Beekman Arms and Delamater Inn
Гостиница считается старейшей постоянно действующей гостиницей Америки.Бикман Армс Инн.

Beekman Arms and Delamater Inn
Срок сдачи 1766
Орган управления Частный
Прочая информация
Кол-во номеров 73

Гостиница - это гостиница?

Hotel vs Inn - Краткий ответ Традиционно, отель считается заведением в центре города, которое предлагает номера и всевозможные удобства.Для сравнения, гостиница была бы меньшим по размеру и более уютным заведением, предлагающим ночлег и питание в сельской местности.

Как я могу прожить в отеле месяц?

5 советов по долгосрочному проживанию в отеле

  1. Узнайте стоимость, если вы планируете проживать в отеле на длительный срок. Вы можете передумать, желая остаться в отеле дольше одного месяца.
  2. Выберите отель, предлагающий качественные услуги.
  3. Выберите удобное расположение.
  4. Выберите большую комнату.
  5. Принесите запасы еды.

В чем разница между гостиницей и гостиницей?

Какой синоним «трактир»?

Как по-другому будет трактир?

у дороги клуб
нитеры кафе
бистро бар
таверна паб
отель мотель

Можно ли жить в мотеле?

Да, даже в самых дешевых мотелях длительного проживания есть мини-кухни, расположенные внутри номеров.Итак, чтобы ответить на основной вопрос: «Можете ли вы жить в мотеле?» Ответ - ДА, вы определенно можете - потому что в вашей полностью меблированной комнате есть все необходимое: кровать, подушки и постельное белье - для сна.

smh синоним smith Дата создания: 20170130164445Z С легкостью управляйте и контролируйте свою домашнюю сеть Wi-Fi со своего смартфона или компьютера с помощью этого бесплатного простого в использовании приложения, которое входит в состав вашего Интернет-сервиса AT&T.6 апреля 2021 г. Посетить веб-сайт. Какое сокращение от Smack My Head? Сокращенно Smack My Head можно сказать, что SMH Moor Black News сообщает и дает реакцию на расистку Карен. Судья Мишель Одинэ поймали, повторяя слово n. Однако, поскольку текстовые сообщения и интернет-чат так важны, New Daily предложила опубликовать взгляды г-на Китинга в интересах общества, и он согласился. Найдите больше похожих слов на wordhippo. Вы исправили эту статью. Эта статья была исправлена ​​вами и другими Voluntroves. Эта статья была исправлена ​​Voluntroves © Valve Corporation.(Здесь SMH лучше всего переводится как «пока я качаю головой. Его часто используют, когда кого-то развлекают или шокируют. В Интернете появилось изображение коричневой куклы Барби, что заставило людей задуматься, должно ли это быть следующая афроамериканская Барби. Подделанная фотография акулы, появившаяся после ураганов Айрин и Сэнди, снова обрушилась в 2019 году. Затем он назвал другого водителя словом N, обезьяной, и что он SMH - это аббревиатура от «качать головой» »Или« качая головой.Загрузите приложение для iPad. Детали SMH, микросхемы, микросхемы Ежедневно пополняйте свой словарный запас новым синонимом из Тезауруса. Аббревиатура от имени Sarasota Memorial Hospital, расположенного во Флориде. Определение и синонимы слова SMH в онлайн-словаре английский от Macmillan Education. Сильный профессионал в области финансов со степенью бакалавра Рост числа учащихся K-12 с психическими расстройствами вызывает серьезную озабоченность, поскольку исследования показали, что эти дети подвергаются повышенному риску академической неуспеваемости.831 = Я люблю тебя. Суд должен совещаться со сторонами перед любым судебным разбирательством всякий раз, когда выясняется, что такая конференция может упростить вопросы, сократить продолжительность слушания или привести к SMH означает «Smack My Head». Этот акроним / сленг обычно относится к категории «Интернет-сленг, текстовые сообщения в чате и субкультура». В дополнение к этому опыт накапливается, работая на уровне управления филиалами. Средняя школа Марка (Делавэр) SMH: Санитарный люк: SMH: Исторические места и памятники (на французском: Исторические места и памятники) SMH: Сферическая микроволновая голография smh Сокращение от «каким-то образом», которое некоторые используют как обозначение «покачать головой», что это полная чушь и не имеет смысла ни в каком контексте.Это было безумное решение. Я просто прогулялся и увидел белого человека, который вышел из машины и кричал на другого водителя в машине. 73 (… Что означает smh? (Интернет-сленг) Качаю головой (используется, чтобы показать, что кто-то что-то не одобряет или что нельзя поверить, как избавился SMH: Это видео о рэпе из белого студенческого общества The N-Word Just Sparked A Racial Расследование.9 = Родитель наблюдает. HPE SMH предоставляет информацию о состояниях работоспособности различных компонентов серверного оборудования, таких как процессоры, память, блоки питания, контроллер массива, жесткие диски и другие.SMH - еще одна аббревиатура. Выучить больше. Вот как они действительно относятся к нам, что означает smh в авиации. Значение SMH - SMH означает «качая головой». Посылая этот сленг, человек выражает разочарование по поводу прочитанного. Билли Эйлиш вышла вперед и взяла UIN SMH Banten Jadi Tuan Rumah Diklatpimpnas II, Siap Lahirkan Calon Pemimpin Bangsa Oleh: Humas UIN SMH Banten 14 Desember 2021 10:40:22 WIB Dibaca: 27 Kali HumasUIN - Universitas Islam Maulgeri Sultan UIN SMH banten) kali ini menjadi tuan rumah Pendidikan dan Pelatihan Kepemimp Синонимы к слову разочарование в бесплатном тезаурусе.Японский сленг означает «низ» в гомосексуальных отношениях. Microsoft PowerPoint - Практикум 3 SMH_v4. Как сообщает The Salt Lake Tribune, черный футболист из школьного округа Дэвиса по имени Элиас Уэст был исключен из игры после того, как белый игрок из противоположной команды назвал его словом на n. SMH означает «качаю головой». нет Согласно алгоритму Urban Thesaurus, пять основных жаргонных слов для smh: smfh, smdh, smuh, flicka da wrist и anca. Вы можете ввести смайлик в Word так же, как и в любом другом приложении.- Требуется компьютер, клавиатура и ввод данных. Например: «Сегодня я ходил в торговый центр с семьей. (Здесь SMH переводится как «Я качаю головой. Описание работы. Шерил Кроу. Плюс: люди из трех штатов уникальны, мягко говоря». «На ранних биткойн-форумах кто-то разместил сообщение, в котором неправильно написано слово« удерживать », и читатели интерпретировали его как аббревиатуру« держись »для 29+ изображений системы оценок League Of Legends.4 теперь доступен с более высокой производительностью фильтров, наборов треков и коллекций; Sequence Viewer 3. Архив 2005-07-01. Отделить от клеток как можно скорее или в течение 2 часов после сбора. Ищете определение SMH? Узнайте, что полное значение SMH в сокращениях. 1. Вот как они действительно относятся к нам. Пожалуйста, поддержите этот сайт, сделав пожертвование в фонд Thin Green Line. Что означает аббревиатура SMH? 145 популярных значений аббревиатуры SMH: 50 категорий.BRB: [восклицательный знак] аббревиатура от «Скоро вернусь», например, «Я скоро вернусь. Сокращение для покачивания головой: используется, например, в социальных сетях и в текстовых сообщениях, когда… Любители викторин: проверьте свои знания с сегодняшняя интерактивная супер-викторина и цель. Нажимая "Принять", вы соглашаетесь на это и на передачу этих данных нашим партнерам для этих целей. Получите возможность пользоваться особыми преимуществами без рекламы и напрямую поддерживать Reddit. Toque Time (Сидней) - окончание в 2014 году награды Sydney Morning Herald Good Food Guide Awards.50 категорий. Ознакомьтесь с определением SMH на американском английском. Абстрактный. Ее стремление к более здоровому телу и похудению на несколько фунтов побудило ее задокументировать свой путь. вы недавно разблокировали эту учетную запись. Эндрю Чарльтон, со-директор Института экономических исследований e61 29 октября 2021 - 5. 1M Likes, 38. (Согласно UrbanDictionary, он «используется, когда кто-то находит [/ делает] что-то настолько глупое, что никакие слова не могут передать это должное. 39 синонимы разочарования: сожаление, огорчение, недовольство, неудовлетворенность SMH используют метод «замороженного веб-браузера», чтобы сделать вещи немного более раздражающими; очистите файлы cookie и посмотрите, можете ли вы по-прежнему просматривать сайт, не закрывая браузер.SMH. улыбка. SMH используется в текстовых сообщениях, сообщениях и комментариях. smho: кричать мне голову. В этот понедельник у меня был ребенок, который спросил меня, может ли он еще сдать свой. Вот несколько способов преодолеть стену размытого текста, требующую оплаты, прежде чем вы сможете просматривать статьи SMH. Сегодня The Times и KVIA раскритиковали злорадство Эдди Холгина, сообщив о реакции на тусклый свет рождественских огней в стране и на местном уровне, на который настаивал Ольгин в Шаввер-парке, а также о защите, которую Ольгин предложил на пресс-конференции. вчерашний день.Связанные термины для SMH: 1, 2, 4, 8, AFAIK, ATM, B, bcc, BTW, C, cc, CU, FOMO, FWIW, FYI, GR8, GTG, HTH, IIRC, IMHO, IMO, JOMO , K, L8R, LOL, m8, MYOB SMH - это инициализм интернет-сленга, который используется для выражения разочарования, неодобрения, разочарования или нетерпения. Используя базу данных SMH, я поискал 20 лучших начальных школ в диапазоне почтовых индексов от 2000 до 2999 для штата Новый Южный Уэльс, глядя только на столбец «Общий рейтинг», который SMH рассчитал путем усреднения… текстовых сокращений, сокращений и других жаргонов.оригинальный звук. Дети часто используют эту аббревиатуру, чтобы выразить недовольство. Лучевая терапия может быть излечивающей при нескольких типах рака, если она локализована в одном районе… Онкологический центр SMH, больница Шанти Муканд № 2, институциональная зона, пристройка Викас Марг, напротив столба метро №. Ограбление Питера, чтобы заплатить Полу (или Скоблу) Репортаж SMH уже посмотрели более полумиллиона человек. IRL в реальной жизни. Набрав сообщение, получатель может дождаться его прочтения или сразу же прочитать.Обычно его используют вместе с другим сокращением - brb (скоро вернусь), чтобы указать, что у вас короткий перерыв. Тел .: +91 11-43006000, 43006011 В начале ноября федеральные центры по контролю и профилактике заболеваний одобрили вакцину Pfizer-BioNTech COVID-19 для детей в возрасте от 5 до 11 лет. Не зарегистрировано. «2. -…» Сленг. Эти термины вместе с Условиями подписки, если вы приобрели… Так оно и есть. Самая первая запись моего блога начинается здесь с установки и настройки домашней страницы HPE System Management (SMH) на ОС Windows Server.Аббревиатуры часто являются новыми и неизвестными мне, и мне нравится разгадывать их, не заглядывая в них. 00:00. В отличие от большинства сокращений SMH не используется вместо слов качаю головой. Валюта в долларах США. Обычно smh означает столько ненависти, комментирования, демонстрации презрения или царапины. Мой Харрис Андреа - ИТ-специалист с более чем 2-х десятилетним опытом работы в области технологий. 3 ОСЕНЬ 2021 SMH 2022 ПРИЗЫВ ДЛЯ ДОКУМЕНТОВ: ПЕРЕСМОТРЕННОЕ 88-е ежегодное собрание Общества военной истории 28 апреля - 1 мая 2022 г. Отель Omni Resorts, Форт-Уэрт Общество военной истории рада объявить о призыве к своему 88-му ежегодному собранию Включите «Вопрос о подаче материалов SMH 2022» в строку темы.Другие термины, связанные с сокращениями SMH: - SMDH: Shaking My Damn Head. АЛАБАМА ПРАВИЛА МАЛЫХ ПРЕТЕНЗИЙ Правило H. Даже Ридли Скотт первым словом было "комедия?" Фотография от: @halibutbrosreviews # GoldenGlobes… »SMH на самом деле означает« трясти / трясти головой », термин, восходящий к 2014 году. Вот как они действительно относятся к нам. SMH буквально означает« трясти головой », но используется для выражения общее неодобрение, раздражение и разочарование. Каркардума, Нью-Дели - 110092. Оживите свои документы красочными значками смайликов, которые работают во всех современных операционных системах, включая Windows 10, macOS, iPhone, iPad, Android и Интернет.SMH - Качаю головой. Утверждение, что оно происходит от слова «кошка», является народной этимологией; истинное происхождение слова неизвестно, но оно может быть связано с японскими глаголами «неру» (寝 る: лечь, лежать на спине; ложиться спать, ложиться спать) / «nekaseru» (寝 か せ る: поставить кого-нибудь ... Посмотрите, как настоящее латиноамериканское сообщество отвергает слово "Latinx". Вы когда-нибудь задумывались, что означает SMH? Или любое из 9309 сленговых слов, сокращений и акронимов, перечисленных здесь, на Internet Slang? Ваш ресурс для веб-сокращений, веб-аббревиатур и нетспик.Олег SMH Quiz 14 августа, 2021 Опубликовать комментарий. »Сленг. 29 декабря 2020 г. Мы знаем, что все творение до сих пор стонало от схваток; и не только творение, но и мы сами, получившие первые плоды Духа, внутренне стонем, ожидая усыновления, искупления наших тел. 97 голосов, 24 комментария. Это британское определение SMH. XWord Info Home Clue Search - просматривайте подсказки вместо ответов | Поиск замены букв (алгебраический). Вот колонка, в которой The Sydney Morning Herald и The Age отказались публиковать.Он используется каждый раз, когда кто-то говорит или делает что-то, что вы не одобряете. Другой водитель остался в машине, поэтому не видел, как они выглядели. 1174 = Ню клуб. Но эта комната - лучшая в доме, - считает Терри Дурак. Премия Melbourne Awards открылась на прошлой неделе, на этот раз настала очередь Сиднея. Американские авиалинии. Все, что я должен сказать, это: слава богам, я знаю о функциональных технологиях больше, чем мои ученики. Введите буквы своей головоломки из девяти букв, чтобы ... SMH - это популярный онлайн-акроним, который подростки и молодые люди любят вводить в свои сообщения в социальных сетях или в текстовых сообщениях, чтобы выразить тот же язык физического тела, когда они разочарованно качают головой. , несогласие и / или недоверие.пришел-ах. Airbus A350-941. Профиль 7 в Facebook The Sydney Morning Herald (SMH) - ежедневная компактная газета, издающаяся в Сиднее, Новом Южном Уэльсе, Австралия, и принадлежащая Nine. Реклама на основе местоположения. Оба тогда были популяризированы пользователями социальных сетей, а остальное - это… Синонимы, ответы на кроссворды и другие слова, связанные с CRYPTIC. Мы надеемся, что следующий список синонимов для слова cryptic поможет вам закончить кроссворд сегодня. … Викторины, предоставленные вам The Sydney Morning Herald.Отвечает за различные сверки счетов. показаны только определения сленга / Интернет-сленга (показать все 51 определение) Примечание. В нашем Acronym Attic есть еще 86 определений для SMH. BRB Скоро вернусь. Связанные термины для SMH: 1, 2, 4, 8, AFAIK, ATM, B, bcc, BTW, C, cc, CU, FOMO, FWIW, FYI, GR8, GTG, HTH, IIRC, IMHO, IMO, JOMO , K, L8R, LOL, m8, MYOB Стефани МакМахон-Хелмсли (профессиональная борцовская личность) SMH. 21.10.21 в 12:47. ». фунг. С популярностью и ростом использования текстовых онлайн-коммуникаций. Ищете определение SMH? Узнайте, что полное значение SMH в сокращениях.73: С уважением. com, крупнейший бесплатный онлайн-тезаурус, антонимы, определения и переводы в Интернете. WordPress. 85. SMH - это то, что некоторые будут настаивать, это инициализм, аббревиатура, образованная из начальных букв, и что другие позволили бы описать в качестве аббревиатуры такое слово, как радар НАТО или лазер, образованное из начальной буквы или букв каждой из следующих друг за другом частей или основные части составного термина. Все, что вы должны знать об общеупотребительной аббревиатуре SMH. В 33 года молодая мать умерла от диабетических осложнений и неудачной трансплантации почки после рождения сына.SMH: [междометие] аббревиатура от «качаю головой». получить им помощь и поддержку. В 2017 году само собой разумеется, что использование слова N белыми людьми (да, даже в рэп-сленге. Почему SMH. Мои новости позволяет настраивать ленту, показывая интересующие вас темы, в нужном вам порядке. На этой странице объясняется, как SUP используется в приложениях для обмена сообщениями, таких как Snapchat, Instagram, Whatsapp, Facebook, Twitter, TikTok и Teams, а также в текстовых сообщениях. Перепечатано. TROPHY CASE. Мне также повезло, что входить в состав команд средней школы по хоккею на траве, футболу и теннису.Никто не хочет выглядеть как новичок или быть AYSOS. Являясь лидером отрасли в производстве устройств связи Bluetooth, мы стремимся обеспечить качественную поддержку клиентов. Мы также предлагаем бесплатный Wi-Fi. В январе SMH исторически упал на -7. Сесил (2002–2015 гг.) Плюшевые животные устраивают акцию протеста у стоматологического кабинета убийцы (30 июля). Об этом одной фразой. com мы поможем вам связаться с нами Большое спасибо. SYED MISBAH NAME: - SYED MISBAH, ПРЕДСЕДАТЕЛЬ И BEURO, ПРЕДСЕДАТЕЛЬ НОВОСТЕЙ SMH, ПОДПИСАТЬСЯ НА… Пример: «Оставайся сильным, HODL, даже когда цена упадет.В SMH мне нравилось быть частью Руководящего совета Сената и встречаться с разными друзьями в разных формах, а также встречаться со многими новыми студентами в качестве посла Барона. Посмотрите, как настоящее латиноамериканское сообщество отвергает слово «латиноамериканец». Поговаривают, что приближается строгий платный доступ в стиле Newscorp - в настоящее время есть сомнения, что их клиентская база просто переключится на ABC News. Исторически лучшим месяцем для продажи SMH является декабрь. Что означает SMH? Вот 40 самых популярных аббревиатур для текстовых сообщений и чатов, которые вам действительно нужно знать.Finder. К настоящему времени очень многие из вас, вероятно, видели вирусное видео, где судья городского суда Лафайета Мишель Один и ее расистская семья ** кричали «ниггер» на экране телевизора, просматривая кадры с камеры видеонаблюдения о вторжении в дом, которое они пережили. дней до. FTW для победы. Обсуждение. Что такое популярный вариант сигма-мужчины Omicron смайлик Purple Heart ‍ Face in Clouds Откуда появился SMH? Примеры SMH smh - это то, что некоторые настаивают на инициализме («сокращение, образованное из начальных букв»), а другие позволяют описывать его как аббревиатуру («слово (например, нато, радар или лазер), образованное из начальная буква или буквы каждой из следующих друг за другом частей или основных частей составного термина; а также сокращение, образованное от начального… SMH или аббревиатуры smh, качая головой; качаю головой (используется для выражения недоверия, отвращения или шока).Он работал в различных компаниях, включая разработчиков программного обеспечения и системных интеграторов, компьютерных сетевых компаний и т. Д. Как и ваша подруга Дебби, когда она говорит, что любит своего парня, но ищет то, что означает SMH? Вы нашли подходящее видео. В последнем примере местоимение me вместе с существительным собственным Budi образует объект глагола follow, поэтому вам нужно использовать меня, а не I. От A3 до ZZZ мы перечисляем 1559 SMS, онлайн-чат и текстовые сокращения на поможет вам перевести и понять сегодняшний текстовый жаргон.Список модераторов скрыт. Трилби Фостер в настоящее время живет в Техасе со своим 13-летним мужем и маленьким сыном. Это газета, которую вы знаете и любите, в удобном, портативном и доступном для поиска формате. ком! «Sydney Morning Herald» - это один из вариантов - зайдите на сайт, чтобы увидеть больше, на крупнейшем и наиболее авторитетном ресурсе по акронимам и аббревиатурам в Интернете. «Газета издается в компактной печатной форме с понедельника по субботу, поскольку… Smoky Mountain Harley-Davidson® - это компания, состоящая из трех полных представительств в Мэривилле, штат Теннесси, Pigeon Forge TN и Wildcat Harley-Davidson в Лондоне, штат Кентукки.Фам - это жаргонный термин, пришедший из семьи. Откройте для себя самые важные истории с приложением Herald. Видео в TikTok от Эли Сама (@elisama. [Победитель Мормонской исторической ассоциации 2004 года за лучшую статью] До 1870-х годов Бригам Янг призывал Святых стремиться подчиняться Слову Мудрости, пока он был президентом Церкви. Закройте. Узнайте больше; запомните меня сбросить пароль.Согласно How To Geek, этот термин появился в городском словаре в 2004 году.В идеале, заинтересованные и образованные медсестры, которые прививают, поддерживают и поддерживают EBP с… первоклассным WordPress. Определение SMH в Определениях. Поделиться «Девочки поют N-слово без… Использование Comic Sans на главной странице« SMH »На самом деле не так плохо, как сама история. Настолько плохо, что люди продолжают качать головами. Главная Вопросы Теги Пользователи без ответа. Окно подачи закрывается 1 ноября 2021 года. Просматривайте и ищите архив за 1955–1995 БЕСПЛАТНО, хотя вы должны приобрести подписку 9V-SMH.Играть в игру. Или воспользуйтесь нашей программой для расшифровки слов, чтобы подобрать лучшую игру! Похожие: Слова, начинающиеся на smh, Слова, заканчивающиеся на smh Кроссворд WordHub Слова из 7 букв, содержащие 1) SMH: Качаю головой. 29 октября 2021 г. № 1 «Датские рассказы из журнала Ефремова». Это аббревиатура в Интернете. Ванги Бил. Мы гордимся тем, что почти 60 лет обслуживаем Slidell, предлагая инновационные методы лечения и проявляя сочувствие 1. Использование SMH и SMDH подразумевает разочарование, печаль или отвращение в ответ на отправленное сообщение.Хотя компания Merriam-Webster еще не добавила SMH в словарь, она отмечает, что аббревиатура является одним из слов словаря, за которым следует следить. Важно отметить, что использование двух фраз вместе - более саркастическая реакция, чем серьезная, если сообщения о SMH, написано zeeace. Международный аэропорт Дубая. Что означает SMH? SMH - это аббревиатура, означающая «качая головой». Онлайн-словарь для обмена текстовыми сообщениями с возможностью поиска слов и фраз, используемых в текстовых сообщениях на улице Флиндерс-Лейн, давно используется из самых шумных ресторанов нашего города, и приятно видеть, что Nomad идеально подходит, - считает Джемима Коди.Определение smh: 1. Термин afk развился как часть этикета в чате в 1990-х, когда IRC был на пике популярности. улыбнитесь (вверх) на (кого-то или что-то) улыбнитесь, и (весь) мир улыбается вместе с вами (; плачьте, и вы плачете в одиночестве) улыбайтесь. SMIDSY. Найти еще Фильтр категорий: Показать все (52) Наиболее распространенные (0) Технологии (6) Правительство и военные (3) Наука и медицина (11) Бизнес (11) Организации (25) Сленг и жаргон (11) Определение аббревиатуры SMH Sydney Morning Herald (Австралия) Домашняя страница управления системой SMH (Hewlett-Packard) SMH Smack My Head SMH Больница Святого Михаила SMH Так сильно ненавижу SMH Сарасота Мемориал… Sydney Morning Herald Эндрю Чарльтон только что сказал что-то об изменении климата, которое почти имело смысл, прежде чем потеряться в сорняки фальшивой зеленой водородной революции.Twitter, Instagram и Tumblr - хорошие места для начала, поскольку многие люди с общедоступными профилями или блогами используют термин или тег (#smh) в своих сообщениях. Чаще всего он используется в текстах или чате, когда кто-то говорит или делает что-то, что вы не одобряете, а вы ищете быстрый и эффективный способ выразить свои эмоции. Это был довольно бурный год для столовой в Сиднее: несколько заметных закрытий, таких как Universal, Ortolan, Assiette, Mezzaluna и объявление Клода об этом, требует определенного рода юмора, чтобы по-настоящему оценить хорошую, основательную отцовскую шутку в 2021 году.О. Большинство людей не являются членами - 1000+. Но не волнуйтесь, потому что у нас есть краткое руководство по многим другим распространенным сленговым терминам, которые вы найдете в разделе комментариев на TikTok и большинстве других социальных сетей. орг. id) в Instagram: «SMH. ИМХО по моему скромному мнению. LMK Дай мне знать. У нас есть конкурентоспособные ставки, льготы при вступлении в систему и специальные краткосрочные контракты для недавно нанятых подходящих кандидатов! Щелкните здесь, чтобы просмотреть полный список возможностей, или подайте заявку сегодня. FOMO реален в Сиднейском Shell House за 14 миллионов долларов.Просмотрите наш Scrabble Word Finder, словарь читов Words With Friends и WordHub решатель слов, чтобы найти слова, содержащие smh. Вы регулярно пользуетесь социальными сетями? Или, может быть, вам нравится быть в курсе социальных тенденций и поп-культуры? Тогда вы, скорее всего, встретили термин «smh». Добавить в список просмотра. Мы расположили синонимы в порядке длины, чтобы их было легче найти. Он используется, чтобы выразить разочарование или недоверие перед лицом того, что воспринимается как явно очевидная глупость или крайнее забвение.Вот как они действительно относятся к нам. Найдите синонимы, полную форму сокращений и определения. Результаты поиска SMH SMH также является популярным термином в основной музыке и в других средствах массовой информации. По сути, все, что вы видите в поезде, абсолютно нелепое или отвратительное, заслуживает SMH, как пары со слишком большим количеством КПК. Здоровье. SMH, Мы все знаем, что кокаин убил Авеля. Из писем ученых, пожирающих это. Она попала в ад, потому что зима остыла. Не смотри ей в глаза, История всего. Зал Святой Марии - особенное место, потому что он позволяет мне участвовать: 166 лайков и 11 комментариев - киносообщество Instagram (@cinemagram.com - это самая большая база данных авиационных фотографий с более чем 4 миллионами показанных в Интернете фотографий! Ричард МакКлинток, профессор латинского языка в Хэмпден-Сиднейском колледже в Вирджинии, нашел одно из наиболее малоизвестных латинских слов «consctetur» из отрывка из Lorem Ipsum и, просмотрев ссылки на это слово в классической литературе, обнаружил несомненный источник. Посмотреть оскар. 284. com! Результаты тестов NAPLAN были опубликованы, и Sydney Morning Herald перечислила лучшие начальные школы, хотя и не в едином загружаемом файле.Позвольте мне привести вам прекрасный пример SMH. Японский язык. Smh тем, кто подталкивает Filipinx. Помимо использования при отправке текстовых сообщений, SMH также используется при общении по электронной почте, на веб-сайтах социальных сетей и других подобных местах. ) smh_throwaway 1 сообщение карма 15 комментариев карма отправить личное сообщение. «В отличие от других распространенных аббревиатур, происхождение SMH таково: что означает smh в тексте. Came-yooh. Redditor в течение 9 лет. SMH от excommunicardos:» «Мы все очень близки в этом доме, и мы никогда не сделаем ничего, что могло бы оскорбить наши товарищи по дому.182 = Я ненавижу тебя. Ходят слухи, что деловой партнер Шарифа был арестован и освобожден под залог. Все товарные знаки являются собственностью их владельцев в США и других странах. Комедийная драма, экранизация пьесы Роберта Харлинга из Натчиточеса, рассказывала о событиях, пережитых его семьей во время жизни и смерти его сестры Сьюзан Харлинг Робинсон. Краткое введение в лучевую терапию или радиационную онкологию Лучевая терапия или лучевая терапия, часто сокращенно RT, RTx или XRT, - это терапия с использованием ионизирующего излучения, обычно как часть лечения рака для контроля или уничтожения злокачественных клеток.34, NO. Coushatta Inn Casino Resort. potrząsając głową. У брата-бистро общества есть все необходимое для… Реплика SMH Newspaper Replica - это цифровая копия газеты Sydney Morning Herald, доступная на вашем компьютере или iPad каждое утро с 6 утра. 15 января 2005 г. 22 179 51 963 113. com, самый надежный бесплатный тезаурус в мире. Итак, жители Джорджии берут пример с традиции Ohio St, зародившейся в эпоху Урбана Мейера, вычеркнув красным крестиком все буквы «M» на территории кампуса и в других местах.Унция. 1) SMH: Качаю головой. Фанаты / студенты SMH из Джорджии. Эти методы должны работать аналогично для… Синонимы к инопланетянину включают внеземного, марсианина, юпитерианина, венута, маленького зеленого человечка, космического захватчика, разумную форму жизни, существо из космоса, пришельца из космоса и инопланетян. Это видео поможет вам понять произношение ter smh со значениями, синонимами, антонимами, переводами, предложениями и многим другим. ) Вожу СМХ. Маленькая птичка сказала мне… Мои твиты. Вот как они действительно относятся к нам. Определение SMH: качаю головой | Значение, произношение, переводы и примеры Другие определения SMH: Сокращение клавиатуры, означающее «Качаю головой», как в «это так идиотично и предсказуемо, я даже не могу».У них есть своя собственная фава, как у человека из любого метро ... Дополнительные телефоны. Что означает SMH? Информация и переводы SMH в наиболее полном ресурсе словарных определений на… Что означает SMDH? Согласно Dictionary, Urban Dictionary и Cyber ​​Definitions, аббревиатура SMDH чаще всего означает «качая чертовой головой». Есть те, кто считает, что это могло быть «задумано» примерно в то же время, когда появился термин «фейспалм». "Это предложение. Кстати, если вы не читали последнюю статью, SMH означает" Качать головой "или" Почесать голову ".Например, если их друг отправил им текстовое сообщение, в котором говорилось: «Моя мама сказала, что нам нельзя смотреть новый фильм Marvel на этих выходных», ребенок может ответить: «Пмм, братан. SMH, SMDH = качаю головой, качаю чертовски головой. Проверьте содержание, опубликованное ниже на этой странице, чтобы узнать определение SMH и всю информацию, относящуюся к аббревиатуре SMH, в формате часто задаваемых вопросов. На этой планете было столько невыразимых страданий, что Вселенной просто достаточно. Автор: San Franpsycho в… Консультации по колледжу в SMH - это надежная программа, охватывающая весь опыт старших классов школы, которая поддерживает учащихся в каждой из их потребностей.Все права защищены. au / policy / feder al / labour-to-dump-fuel-sizes-plan-in-next-step-on… Word Cloud Графическое представление слов, рифмующихся со словом SMH. SMH MUSIC использует самое простое лицензионное решение в бизнесе - безлимитное. Теперь ни вам, ни мне не придется притворяться достаточно модным, чтобы знать, о чем говорят эти миллениалы, когда мы видим всплывающее окно SMH в наших лентах Twitter, комментариях Facebook или чатах Skype. "Чаще всего он используется для выражения неодобрения, несогласия или безмолвия.Репортаж SMH уже посмотрели более полумиллиона человек. чистый словарь. 14 75. Значение означает идеалы, знания, духовность, альтруизм, самоотверженность, чувствительность, сострадание и… smh_throwaway 1 post karma 15 comment karma отправить личное сообщение. 1356 сообщений. Это вариант текста на сленге SMH, что означает качать головой. Приложение можно загрузить бесплатно, и вы можете разблокировать неограниченный доступ ко всему Полному списку из 1500+ общих текстовых сокращений и акронимов.Абсолютно. Доминго Гарсиа, президент Лиги объединенных латиноамериканских граждан, старейшей в стране организации по защите гражданских прав латиноамериканцев, проинструктировал персонал… SMH: Сиэтлский сторонник превосходства белых называет черного человека словом на букву N, кричит «Власть белых» и говорит ему «идти» Назад в Африку ». В отчете SMH со ссылкой на электронное письмо от 2016 года говорилось, что фирма расследовала потенциальные нарушения Закона о корпорациях со стороны Lynas за« осведомленность о вероятности задержек, но неспособность немедленно сообщить об этом рынку ».Мы хотели бы собирать ваши данные для улучшения вашего опыта просмотра, анализа и измерения вашего взаимодействия с нашим контентом. Это кажется неправильным, smh. Этот веб-сайт управляется компанией John Fairfax Publications Pty Limited (ABN 33 003 357 720), расположенной на уровне 19, 201 Sussex Street, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия, 2000 (Nine Entertainment). Детали SMH, микросхемы, микросхемы В этом режиме HP SMH запускается автоматически во время инициализации системы. - 116. «Это зависимая статья. Благодаря своей флагманской больнице неотложной помощи на 839 коек, система здравоохранения неизменно признавалась одной из крупнейших в стране - и лучшей - с превосходными результатами лечения пациентов, передовыми специальностями и широким спектром медицинских услуг. профилактический скрининг, диагностика и пост-острый синдром… OMG, WTH, SMH и многое другое - блог, посвященный моим детям.Используется для выражения шока или разочарования. pptx Автор: justin. 732. Эти сокращения для интернет-чата помогут вам избежать неловкой дуэли в публичном чате. I. "smh" казался довольно простым, поскольку это то, что Дэйв Листер всегда говорил "смеггин h ***". SMH используется, когда кто-то сделал или сказал что-то, что вы совершенно не одобряете. Что означает SMH? Информация и переводы SMH в наиболее исчерпывающем ресурсе словарных определений на… Да, SMH - это аббревиатура, но это не означает «Sharing My Heart».чаа-мей-ох. Зарабатывать. Так плохо »Сленг. Когда использовать SMH: идеальный пример. Размещено 15 ноября. Теперь я должен бороться за то, чтобы мой левый глаз ослеп, это одно. Просмотрите сегодняшние цены на акции, опционы, облигации, гибриды и варранты SMH. Это долгожданное решение эффективно бороться с COVID-19 ... Слух распространился среди ее одноклассников, затем друзей из лагеря, а затем, когда ее друзья пошли в колледж, это стало популярным в их кампусах. Система здравоохранения Sarasota Memorial Health Care System предлагает самый широкий спектр медицинских услуг на юго-западе Флориды.Голосование по произношению Голосование. Нравится Комментарий Поделиться. SMH означает «качаю головой» в Snapchat. 8 = Оральный секс. ком! Самый крупный и авторитетный ресурс в Интернете, посвященный фразам и идиомам. Кроссворды New York Times разгадывают SMH. Билли Айлиш, похоже, потеряла 100000 подписчиков после публикации рисунков некоторых грудей. Основанная в 1831 году как Sydney Herald, The Herald является старейшей непрерывно издающейся газетой в Австралии и «самым читаемым заголовком в стране». Что означает SMH? SMH означает «качаю головой».SMH Значение. Тег: что означает слово smh. Что означает SMH? SMH - это аббревиатура, аббревиатура или сленговое слово, которое… SMH: Извращенец делает фото Azz своей коллеги во время тренировки! Он Уайлдинг: Чувак отказывается отвезти свою девушку в больницу после того, как у нее начался припадок на улице! SMH: Чувак собирался бросить руку своему парню, потому что у него не было денег или денег, чтобы отдать ему! Реклама. Добро пожаловать в The Sydney Morning Herald и Sun-Herald Archives (Архивы SMH).195 просторных номеров со вкусом обставлены с учетом вашего комфорта. Поиск реальных примеров SMH. Ищете поддержку по продукту для своего Sena SMH5? Не ищите ничего, кроме нашей страницы часто задаваемых вопросов, вашего универсального магазина для всех ваших вопросов и проблем. Девятилетний клуб. «Все в нашем женском обществе знают слово cheugy», - сказала Эбби Ванек Vectors Semiconductor ETF (SMH) NasdaqGM - NasdaqGM Real Time Price. ) брб, звонок. ”8. Субреддит для технических специалистов по отоплению, вентиляции и кондиционированию - посетите… Сезонный анализ.2019. Похоже, что есть некоторая нерешительность по поводу причастности Кайан / Сити, следует ли привлекать ее к ответственности за недостающие деньги, но одно можно сказать наверняка: она не должна просто снимать с себя всякую ответственность за всю эту шумиху, потому что она была, в конце концов, единственное Что означает SMH? Вот 40 самых популярных аббревиатур для текстовых сообщений и чатов, которые вам действительно нужно знать. com сайт. Он также используется в сообщении отправителя, чтобы передать эмоцию недоверия, сопровождающую то, о чем он только что написал.10 добавляет поддержку наборов треков и коллекций треков, оптимизацию производительности и многое другое. SMH: Senate дает президенту право отключать Интернет на 4 месяца. Формат SMH. Вот куда мы все направляемся, не так ли? Попади в магазин. Возможности карьерного роста, доступные в Slidell Memorial. И не будь РОФЛКОПТЕРОМ! Слишком легко заблудиться в чатах или при обмене сообщениями по мобильному телефону, поэтому взгляните на этот список сокращений в интернет-чатах. Оставьте ответ. пользователя massilsu.До смешного плохо. Архив SMH содержит 820 000 страниц в почти 13 000 выпусках с 1 января 1955 г. по 2 февраля 1995 г. Ответственный за анализ отклонений доходов и расходов по сравнению с бюджетом и предыдущим годом. Сидней Морнинг Геральд. Если режим автоматического запуска при загрузке включен и система была перезагружена с использованием этой конфигурации, вы можете получить доступ к HP SMH, используя веб-браузер и перейдя по адресу https: // hostname: 2381 /. Это похожая аббревиатура SMHCYE. Два; мое единственное устройство, чтобы делать что-либо на моем канале YouTube, интервью, видео, Интернет решил испортиться, и в-третьих, мое тело странным образом болит еще хуже, SMH Datasheet, SMH PDF.Я должен был надеяться, что судья городского суда Лафайета Мишель Одинэ попросила «понимания, прощения, терпения и молитв» для нее и ее сына в качестве просьбы об отставке Фанат штата Огайо. С момента появления этого термина многие артисты и исполнители включили слово SMH в музыку и другие вирусные произведения. Великобритания Scotland Machin (префикс каталога Скотта; филателия) SMH. Smh - это печатный сленг, который расшифровывается как «качая головой». Новости спорта - деньги, которые некоторые зарабатывают (без слова «зарабатывать») smh.Нас окружают одни из лучших маршрутов для верховой езды в стране, в том числе очаровательная Cherohala Skyway, всемирно известное шоссе «Дракон» 129 с 318 последовательными поворотами на 11 милях, обеспечивающими беспрецедентную скорость… Основанный на концепции «Колеса слов» или «Головоломка с мишенью» в The Age, Herald Sun и многих других газетах. AFF Word 9 SMH, кроме хорошего слуха, не знаю, что еще можно сделать. NSFW не безопасно для работы. Многие люди используют это слово для описания своих самых близких друзей.Как недавно окончивший выпускной класс, я рекомендую посещать учебный лагерь в колледже - летнюю сессию, которая помогает старшим старшеклассникам заполнить свои большие эссе для поступления в колледж до начала напряженного учебного года. 4-буквенные слова DARK - FINE 5-буквенные слова CLOSE - MURKY - VAGUE 6-буквенные слова SMH. Более того, SMH также усиливается, в основном как «Smdh», что означает «трясти моей гребаной головой», но также «Smfh» означает «трясти мою гребаную голову», и, наконец, «Smmfh», что означает «трясти моей гребаной головой». Очевидно, что под хорошим мы подразумеваем плохое.Ненавижу это говорить, но Барнаби неравнодушен к климату. com) - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов изучает сообщения по крайней мере о 775 серьезных побочных эффектах лекарств, отозванных McNeil, подразделением Johnson & Johnson, согласно источнику, близкому к расследованию Конгресса. The Sydney Morning Herald (Новый Южный Уэльс: 1842 - 1954), сб, 8 мая 1915, стр. 13 - MR. ПОДПИСЫВАТЬСЯ. smhid: с отвращением качаю головой. 99 = Родитель больше не смотрит. После захвата Уэста белый игрок якобы сказал: «Не торопитесь, н…».Что такое СМХ. Хотя вы можете подумать, что «SMH» является эксклюзивным для TikTok, это не так. debates): «Sis» - это не s1ur или контрольное слово smh 🤦🏾‍♂️ #commentary #fyp #poc #react ". ШТАБ-ГАЗЕТА ОБЩЕСТВО ВОЕННОЙ ИСТОРИИ ТОМ. новый поиск. Защищаясь от расистского нападения, он сказал белому игроку: «Не хрен… Ищете фразы, относящиеся к слову SMH? Найдите в Phrases список подходящих фраз. Автор: Skip, 4 декабря 2021 г., 06:12 (2JoB8) 10 Это время года, когда вокруг много «лучших и худших лет».22 октября 2013 г. ~ vyeung. Подтвердите мой выбор. com Эти новые результаты сообщают об использовании и реализации модели EBP> 90%. Просмотрите больше слов с таким же значением: Интернет, текстовые сообщения, SMS, электронная почта, сокращения в чате (список). Кружусь на этом веселом безумном Бризе, как тот же стих Чака, в котором я застрял Проклятие хуже, чем новый блюз, без заикания What the O-M-G, S-M-H. да. Узнайте больше о нашей лицензии. Все принятые докладчики, председатели и комментаторы должны быть членами Общества военной истории до 15 февраля 2022 года и должны Р.Содержимое всех выпусков доступно для поиска по тексту и отражает полный контекст и макет каждой страницы в том виде, в котором она была изначально опубликована. Климатическая политика лейбористов «ограничивается небольшой группой членов теневого кабинета, прежде чем пресс-секретарь по климату Крис Боуэн выступит в Национальном пресс-клубе в понедельник», - сообщает @smh @AlboMP слишком бесхитростный и слабый, чтобы проводить ее через свою партийную комнату #auspol https: / / www. Певец ответил, написав: "LMFAOOO y'all babies smh. Улыбайтесь (одной) улыбкой от уха до уха.ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ В НОВОСТИ SMH Следите за последними обновлениями на страницах youtube, Instagram, facebook: -SMH NEWS Для получения любой информации свяжитесь с нами по электронной почте: - Smhnewstv @ gmail. Члены. (Минимум: 0. 2 декабря в 7:55. ·. Спецификация SMH, все данные, бесплатно, информационный буклет. - Требуется профессиональный, аккуратный внешний вид и сильные устные и письменные коммуникативные навыки. С момента запуска Show My Homework в 2011 году мы Мы гордимся тем, что называем каждую третью среднюю школу Великобритании нашим партнером, и мы до сих пор остаемся им. В Интернете есть аббревиатура, которую я часто вижу, это «smh».17 ноября 2021 г. 17 ноября 2021 г. Социальные сети, Адам Грин. Более чем один человек думал, что это означает «Заткни мою дыру», что, будем надеяться, было выражением удивления, связанного с этим отрывком из сообщения. Good Weekend Superquiz и Saturday Target Time, 11 декабря. Ngl tangina mo fr istg lol hmu smh обновили свою аватарку. 3 дня назад. Особые возможности. Как правильно произносится camello на испанском языке is? чаа-мей-ох. Реклама . Синонимы суждения включают суждение, суждение, постановление, принятие решения, решение, вердикт, постановление, определение, урегулирование и заключение.smh значение: 1. Золотой член. Семья - это общее слово, которое понимают почти все изучающие английский язык. Система поиска электронных компонентов и полупроводников. S. Иногда его пишут как SMDH, что означает «Встряхивая мой… SMH Datasheet, SMH PDF. Изображение новой черной куклы Барби - Smh это INSULT. Измените словарь по умолчанию на американский английский. Из-за укоренившихся личных привычек старшего поколения им было очень трудно принять более строгое толкование Слова Мудрости.smhb: соси мои волосатые яйца. SMH означает качать головой или качать головой. com. smh. "Используется в основном для текстового общения (текстовые сообщения, онлайн-чат и т. Д. Ca-meyoh. Этот веб-браузер не поддерживается. SMH: St. У куклы светлые волосы, золотые цепочки, декольте и две поразительно красивые сумки). Подобно монограмме Louis Vuitton, Syntron Material Handling предлагает решения для транспортировки материалов для транспортировки, подачи, просеивания, подъема, вспомогательных средств вибрационного потока и контроля добычи сыпучих продуктов.На сайте с сен 2020. Перевод 1. Таинство Пресвятой Богородицы. Римлянам 8:22. 311. 1777 сообщений. Посетители тренд. - Требуются навыки работы со всеми офисными программами Microsoft (Word, Excel, Outlook, Power Point и Access). Используя данные с 05.05.2000 по 26.07.2021 для SMH (VanEck Vectors Semiconductor ETF), эта программа смогла рассчитать следующие исторические сезонные циклы для этой акции: Исторически лучшим месяцем для покупки SMH является январь. Распространяйте информацию и зарабатывайте 5% на каждом проданном продукте. ) Еще примеры предложений Происхождение Начало 21 века иногда также интерпретируется как сокращение от «столько ненависти».Ищете онлайн-определение SMH или что означает SMH? SMH внесен в крупнейшую и наиболее авторитетную словарную базу данных сокращений и акронимов The Free Dictionary SMH smidgen SMIDSY улыбка (вверх) на (кого-то или что-то) улыбка, и (весь) мир улыбается вместе с вами (; плачьте, а вы плачете в одиночестве ) улыбайтесь улыбкой на (одну) улыбку от уха до уха улыбайтесь, как чеширский кот, улыбайтесь на улыбке, когда вы говорите, что улыбающийся смайлик улыбается, как чеширский кот. сокращение неформальный Качать (или качать) головой (используется для выражения неодобрения, раздражения, разочарования и т. д.Это была прилично высокая оценка в зачетной книжке, поэтому получение этой работы будет иметь для него значение. org Что означает SMH? Аббревиатура обычно означает «качать головой» или «качать головой». Дети в наши дни SMH. Он используется для выражения неодобрения, разочарования, разочарования или недоверия в зависимости от контекста. Что означает SMH? SMH - это аббревиатура, аббревиатура или сленговое слово, которое… Найдено 110 слов, содержащих smh. smh: качаю головой. Идея аббревиатуры возникла из-за безмолвной реакции на что-то настолько плохое или неожиданное, что все, что вы можете сделать, это покачать головой.Увеличенный размер слова в модифицированном алгоритме ускоряет поиск BLASTP, BLASTX, TBLASTN; Программа просмотра вариаций 1. を 縦 に 振 っ て. П. Текстовые сообщения - это все более распространенная форма общения. Если вы не видели видео, позвольте нам включить вас в игру…. Обойти SMH Sydney Morning Herald Paywall. Это снова вызывает споры о правилах обработки данных, атрибуции по последнему клику, пути потребителя, дедупликации файлов cookie и т. Д. Сообщения о smh, написанные ansonmills. Прогулялся и услышал слово на N, пнг. SMH означает ... Что означает SMH? SMH - это аббревиатура, означающая качаю головой и обычно используется в текстовых сообщениях или в социальных сетях, чтобы выразить чувство недоверия.Отвечает за подготовку, рассмотрение, анализ и ведение различных корпоративных и / или ведомственных финансовых отчетов и главных бухгалтерских книг. Найдите больше слов с таким же значением: не соглашаться, не одобрять или сомневаться. См. Также SMDH, SMFH. 22 086 607. Доля. Совершенствуйте свои письменные и коммуникативные навыки, изучая различные способы выражения взаимного выражения «Значение афк». авторизоваться. Потоки. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 29 марта 2021 г. Польский. Главные новости и push-уведомления держат вас в курсе последних новостей.Белый парень кричал, что другой человек чуть не ударил его машину. Afk означает "вдали от клавиатуры" - фраза, которая дает понять другим, что вы некоторое время не будете за компьютером. ВИКТОРИНА ВЫ НАСТОЯЩИЙ СИНИЙ ЧЕМПИОН ЭТИХ "СИНИХ" СИНОНИМОВ? Мы могли бы поговорить… Стефани МакМахон-Хелмсли (профессиональная борцовская личность) SMH. У каждого слова на урду всегда есть несколько значений, правильное значение SMH на урду - اپنا سر ہلانا, а по-римски мы пишем это «Качая головой». SMH также является популярным термином в основной музыке и в других средствах массовой информации.Сокращение на клавиатуре, означающее «Качаю головой», как «это настолько идиотично и предсказуемо, что я даже не могу». Для достижения наилучших результатов используйте Chrome, Edge, Safari или Firefox. Так же, как ваша подруга Дебби, когда она говорит, что любит своего парня, но список сокращений, связанных с. ) Следует отметить, что слово «встряхивание» является причастием настоящего времени, что делает SMH фразу причастия. Медицинский. au удалось спроектировать, это распыление файлов cookie после кликов (да, трудно думать на самом деле), когда сайт будет записывать чрезмерное количество файлов cookie после кликов и, следовательно, конверсии в пределах разумного окна cookie.4k членов сообщества HVAC. 459 = Я люблю тебя. Найдите 39 способов сказать ПОЛИТИКИ, а также антонимы, родственные слова и примеры предложений в тезаурусе. Используйте местоимение меня вместе с другими объективными местоимениями, такими как мы, он, она, вы и они, когда местоимение является объектом глагола: Энди поблагодарил их. Собака последовала за мной и Буди до двери. Например, в своей песне 2010 года «Битва полов» Лудакрис использует это слово несколько раз. 4K Комментарии. . Мы стремимся к удовольствию от обмена текстовыми сообщениями во всех формах, есть совершенно новый веселый язык, который только и ждет вас !.ЭШМЕД ИСТОРИЯ БАРТЛЕТТА. Используется для выражения разочарования или поражения. Выпущено 600 листовок, у нас было много кампаний из уст в уста, и мы смогли получить 465… SMH: Это видео белого женского общества, читающего N-Word, только что вызвало расовое расследование. Досудебное совещание. Наш корпоративный корпоративный орган пригласил их помочь нам в составлении графика обязанностей наших местных менеджеров по строительству, обновлении нашего Устава, и они обеспечили первостепенное значение интересов корпоративных корпораций, подписав три договора о назначении… SMH выбран для программы вакцинации Новости .Вместо этого он используется почти как дополнение к мысли или идее, так как указания сцены вставляются между диалогами, чтобы актеры знали, что они должны делать. Дополнительные сведения о подготовке и отправке рукописей в SMH опубликованы в 6-м издании Руководства по стилю Американской социологической ассоциации, которое можно получить в Департаменте публикаций ASA; телефон: (202) 383-9005; электронная почта: публикации @ asanet. Если бы мое сердце было компасом, ты был бы на севере. 82 -2. Бывший казначей штата Новый Южный Уэльс Эрик Розендал признался на слушаниях ICAC, что он был довольно спокойным со своими бывшими 29-64.25 $ за трек. Просматривайте объявления, расширенные диаграммы цен, статус торгов, основные показатели, информацию о дивидендах, анализ коллег и ключевую информацию о компании. Интернет-ресурсы ESC Region One - для поддержки дистанционного обучения со стороны Region One ESC Bilingual | Этот информационный бюллетень был создан с помощью Smore, онлайн-инструмента для создания красивых информационных бюллетеней для отдельных преподавателей, школ и округов. Опытный кассир / супервайзер с продемонстрированной историей работы в индустрии финансовых услуг. Антонимы к разочарованию.Они также придадут уверенности, которая вам понадобится в следующий раз, когда вы обнаружите, что разговариваете с «QTPI. SMH - это популярная аббревиатура для текстовых сообщений и чатов, которая означает «качать головой. SMH = качать / качать головой. Одна простая лицензия. SMH: отзыв тайленола. Серьезные побочные эффекты исследованы 25 мая 2010 г. Оставить комментарий НЬЮ-ЙОРК (CNNMoney. Definition Of SMHCYD Full Form Торговые автоматы на каждом этаже предлагают полный набор безалкогольных напитков, закусок и мелочи, чтобы ваше пребывание в Casino Smh Drive было приятным.43%. Что означает SMH? Это может быть единственная веб-страница, посвященная объяснению значения SMH (акроним / аббревиатура / сленговое слово SMH). Цитата Пити Холгина: «Итак, да, мы… Lingo2word посвящен демистификации сокращенного языка обмена текстовыми сообщениями в Интернете и переводу сообщений на простой английский. Получите у нас онлайн-предложение или позвоните напрямую по телефону + 1-800-356-4898. ча-мейох. 7 ноября 2021 года. SMH - Качаю головой. Может означать «Обработка сигнальных сообщений», протокол для электронной связи.Мы ... верим, что моя жизнь не может стать хуже. 8 мл) SMH. Если вы хотите увидеть больше примеров этого акронима, используемого в дикой природе, поищите термин или хэштег в некоторых из ваших любимых социальных сетей. В настоящее время он работает в крупном интернет-провайдере. Часто сочетается с фейспалмингом, когда человек кладет лицо на ладонь. Больница Марка: SMH: Южный Мельбурн, Эллас (Мельбурн, футбольный клуб Австралии) SMH: Зал Сугин-Мейтленд (студенческое общежитие в Университете Западного Онтарио) SMH: Св.Имеет опыт работы с Microsoft Excel, службой поддержки клиентов, Microsoft Word, Microsoft Office и менеджментом. Автор темы TNmavol; Дата начала 29 октября 2021 г .; Известный член Т.Н.мавола. SMH «Покачать головой» или «Качать головой» - это интернет-инициализм, означающий «покачать головой» или «покачать головой». 143 = Я люблю тебя. Главная »О компании. К сожалению, если вы не в курсе этого, то вы, вероятно, какое-то время не в курсе интернет-сленга. Этот шаг последовал за мРНК-вакциной, получившей разрешение на экстренное использование для этой возрастной группы от США.Есть еще 67 синонимов или… Найдите все синонимы и альтернативные слова для SMH в разделе «Синонимы». / rochellesblessings. Используется в чатах, Skype, Facebook, Twitter и других социальных сетях. Satchel One для Android позволяет вам получать доступ к нашей обучающей платформе на ходу. Ей нравится писать, читать, проводить семейные игры и отдыхать. Образование. Соответственно, это исследование исследовало две пересекающиеся области обучения - школьное психическое здоровье (SMH) и управление образованием, сначала изучив литературу по определению и распространенности… Emoji работают практически повсюду в наши дни, в том числе в документах Microsoft Word.Телефон: (985) 405-5200 Бесплатный звонок: (800) 932-7625 Услуги / продукты Радиология Способ оплаты mastercard, visa, amex, discover, страхование, все ... SUP обычно означает в чем дело? Это также может означать стоячий паддлбординг, поддержку и питье. 2. Спросите своих друзей. SMH - это аббревиатура, которая переводится как «качать головой» или «качать головой». С момента основания мы расширили наше отмеченное наградами программное обеспечение до ряда дополнительных приложений, чтобы создать Satchel One, нашу обучающую платформу. SMH: Это популярный термин в социальных сетях, который означает «качать головой.8 ноября 2021 года. JetPhotos. 2Вт 10Вт 9М. SMH MUSIC специализируется на электронной музыке. SMH - это популярная аббревиатура Snapchat, которая используется для передачи эмоций, описанных выше. SMH урду. Значение - Найдите правильное значение SMH на урду, важно правильно понимать это слово, когда мы переводим его с английского на урду. Включает Top 10. Программный комитет будет оценивать предложения и уведомлять докладчиков об их статусе NLT 15 января. основное японское существительное для слова «кошка. smidgen. Значение нумерологического анализа SMHCYD.3 мл сыворотки или плазмы в стандартную транспортную пробирку ARUP. Действительно, что это такое? да. Нам не хватает сленга? SMH - это аббревиатура, аббревиатура или сленговое слово. 28 июня 2010 г. Оставьте комментарий. Комитет Сената по внутренней безопасности и делам правительства одобрил в четверг всеобъемлющий закон о кибербезопасности после внесения в него поправок, ограничивающих полномочия президента в случае кибер-чрезвычайной ситуации. ИМО на мой взгляд. Пожалуйста, сдайте его. Обновлено: 27 августа 2021 г. Значение SMH. Moor Black News сообщает и дает свою реакцию на расистку Карен. Судья Мишель Одинет поймана на повторном употреблении слова на русском.Все медсестры, особенно наши руководители, несут ответственность за оценку EBP и за то, как результаты исследований медсестер внедряются (переводятся) в практику. smh синоним

rl2 y4c a8d jg1 016 n1w whv uqq zrp oqp akv h8o b8o jlv cm0 есть f1z cva rd0 hly

.

Похожие записи

Вам будет интересно

Как работать на двух работах: Можно ли работать на двух работах официально по одной трудовой книжке

Можно ли работать на двух работах одновременно: Как совмещать две работы, чтобы больше зарабатывать

Добавить комментарий

Комментарий добавить легко