По производству: В Мурманске открыли первый в России завод по производству кабелей для ВОЛС — Экономика и бизнес

Содержание

В Мурманске открыли первый в России завод по производству кабелей для ВОЛС — Экономика и бизнес

МУРМАНСК, 30 июля. /ТАСС/. Первый в России завод по производству кабелей для трансарктической волоконно-оптической линии связи (ВОЛС) начал работу в Мурманской области, сообщили в пятницу в министерстве информационной политики региона. Стартовой точкой проекта ВОЛС станет поселок Териберка на берегу Баренцева моря, конечной — Владивосток, линия пройдет через Амдерму, Диксон, Тикси, Певек, Анадырь, Петропавловск-Камчатский и Южно-Сахалинск.

«В Мурманске запущен завод по производству оптоволоконного кабеля для трансарктической линии связи. Основная функция предприятия — производство оптоволоконного кабеля для проекта строительства трансарктической магистральной подводной линии связи Мурманск — Владивосток», — говорится в сообщении.

Как отметил на открытии завода кабельной продукции АО «Управление перспективных технологий» губернатор Мурманской области Андрей Чибис, «Полярный экспресс» — уникальный проект для Арктики, всего мира и нашей страны. «Ключевое производство такого специального кабеля сегодня запущено у нас в Мурманске. Сам проект — это более 12,5 тыс. км оптоволоконного кабеля, обеспечивающего связь между Мурманском и Владивостоком», — сказал он, добавив, что производство создаст дополнительные 300 рабочих мест для жителей региона.

По словам гендиректора завода Алексея Стрельченко, в настоящий момент планируется установить первую очередь кабеля — это порядка 150 км в месяц. «Соответственно, в год около 2 000 км. Далее мы хотим дойти до 3 000 км кабеля в год», — отметил он.

Проект трансарктической подводной оптоволоконной линии связи под названием «Полярный экспресс» предполагает прокладку 12 650 км кабеля из шести пар оптических волокон пропускной способностью до 104 Тб/с. Для прокладки линии будет использован целый флот кабельных, вспомогательных и научно-исследовательских судов. Срок реализации проекта — 2026 год.

Кратчайшая оптоволоконная линия между Европой и Азией станет альтернативой спутниковой связи в северных широтах, обеспечит надежную и доступную связь и быстрый интернет в российской Арктике. «Полярный экспресс» призван обеспечить цифровую составляющую развития Северного морского пути, его портовой инфраструктуры, а также нефтегазовых и экологических проектов в Арктике. Проект был анонсирован на выставке «Транспорт России» в ноябре прошлого года и реализуется по заказу Минтранса РФ при поддержке Росморречфлота, Росморпорта и ФГУП «Морсвязьспутник».

404

Looking for something at International Paper?
The page you requested was not found. You may have used an outdated link or typed the address incorrectly. 
Please use the search functionality or main navigation — or you may find what you are looking for in one of the following areas: 
http://www.internationalpaper.com
http://www.internationalpaper.com/site-map

For Order IP Login, http://www.internationalpaper.com/products/orderip

 

您在找什么?
 您想浏览页面的不存在。可能这个链接已经过期或您输入的地址不正确。
请尝试在以下内容里查找:
http://www.internationalpaper.com/zh-cn/home
http://www.internationalpaper.com/zh-cn/site-map

¿Busca algo en International Paper?
La página que Ud. solicitó no ha sido encontrada.  Tal vez haya hecho click en un link desactualizado o escrito una dirección incorrecta.
Tal vez pueda encontrar lo que busca en una de las siguientes áreas: 
http://www.internationalpaper.com/es/home
http://www.internationalpaper.com/es/site-map
 
Procurando algo na International Paper?
A página que você solicitou não foi encontrada. Talvez você tenha clicado em um link desatualizado ou digitado um endereço incorreto.
Talvez você possa encontrar o que procura em uma das seguintes áreas: 

http://www.internationalpaper.com/pt/home
http://www.internationalpaper.com/pt/site-map
 
International Paper’da bir şey mi arıyorsunuz?
Aradığınız sayfa bulunamadı. Eski bir link kullanmış veya adresi yanlış yazmış olabilirsiniz. 
Aradığınızı aşağıdaki alanlardan birinde bulabilirsiniz:
http://www.internationalpaper.com/tr/home
http://www.internationalpaper.com/tr/site-map
 
Szukacie Państwo czegoś na stronie International Paper?
Nie można odnaleźć żądanej strony. Link może być nieaktualny lub adres został wpisany niepoprawnie.
Poszukiwane informacje mogą być dostępne w jednym z następujących miejsc: 
http://www.internationalpaper.com/pl/home
http://www.internationalpaper.com/pl/site-map

Vous cherchez quelque chose sur le site International Paper
La page demandée n’a pas été trouvée. Vous avez peut-être utilisé un lien périmé ou avez mal entré l’adresse. 
Vous pourrez trouver ce que vous cherchez dans l’une des sections suivantes: 
http://www.internationalpaper.com/fr/home
http://www.internationalpaper.com/fr/site-map

Sie suchen etwas Bestimmtes bei International Paper?
Die gewünschte Seite konnte leider nicht gefunden werden. Möglicherweise ist der Link nicht mehr gültig oder die eingegebene Adresse inkorrekt. 
Die gewünschten Informationen sind jedoch eventuell in einem der folgenden Bereiche zu finden: 
http://www.internationalpaper.com/de/home

http://www.internationalpaper.com/de/site-map
 
¿Está buscando algo en International Paper?
La página que solicitó no está disponible. Puede que haya usado un enlace que ya no es válido o que no haya escrito la dirección correctamente.
Es posible que encuentre lo que busca en una de estas secciones: 
http://www.internationalpaper.com/es-419/home
http://www.internationalpaper.com/es-419/site-map
 
State cercando qualcosa sul sito d’International Paper?
La pagina richiesta non è stata trovata. È possibile che abbiate utilizzato un collegamento obsoleto o digitato erroneamente l’indirizzo. 
Potreste trovare ciò che cercate in una delle aree seguenti:
http://www.internationalpaper.com/it/home
http://www.internationalpaper.com/it/site-map
 
Ищете что-то на веб-сайте International Paper?
Запрошенная вами страница не найдена. Возможно, вы воспользовались устаревшей ссылкой или неправильно ввели адрес. 
Может быть, вам удастся найти требуемые материалы в одном из следующих разделов: 
http://www.internationalpaper.com/ru/home
http://www.internationalpaper.com/ru/site-map

В Мурманске пущен в эксплуатацию завод по производству подводного оптоволоконного кабеля

Завод расположен на территории Мурманской судоверфи в бывшем судоремонтном цехе, построенном в 1938 году. За два минувших года он был полностью реконструирован, оснащен специализированной техникой и оборудованием.
По словам генерального директора группы компаний «Управление перспективных технологий» Алексея Стрельченко, цех по производству подводного оптоволоконного кабеля является уникальным и единственным в России.

— Первая очередь цеха рассчитана на выпуск порядка 150 километров в месяц, соответственно около 2 тысяч километров в год. Дальше мы планируем довести выпуск до 3 тысяч километров в год. Потребность в такой продукции огромна. Мы нацелены не только на выпуск магистрального кабеля, но и такого, который свяжет крупные центры в Арктике с мелкими населенными пунктами, — рассказал Алексей Стрельченко. — Хорошо, что завод расположен в прибрежной зоне, то есть здесь выпускается кабель и сразу грузится на корабли. Мы создаем порядка 300 рабочих мест для жителей Мурманской области.

Новое производство построено для реализации проекта «Полярный экспресс» по строительству трансарктической магистральной подводной оптоволоконной линии связи Мурманск – Владивосток. Ее протяженность составит 12650 километров.

Этот проект не имеет аналогов в мире. Оптические волокна пропускной способностью 52—104 Тб/с соединят Мурманск, Амдерму, Диксон, Тикси, Певек, Анадырь, Петропавловск-Камчатский, Южно-Сахалинск и и Владивосток по кратчайшему маршруту между Европой и Азией и создаст альтернативу спутниковой связи в северных широтах, обеспечив наименьшую задержку сигнала. Проект прокладки кабеля рассчитан до 2026 года.
Кнопку пуска нового производства сегодня в полдень нажал губернатор Мурманской области Андрей Чибис.

— Всегда очень приятно, когда стройка идет четко, по плану без лишнего шума. Это уникальный проект для нашей страны и всего мира. И очень здорово, что ключевое производство специального кабеля размещается у нас, в Мурманске. Сам проект — это качественная связь между Мурманском и Владивостоком, а 16 тысяч километров — это больше, чем четверть экватора по длине, — сказал губернатор. — Я очень горд, хочу поблагодарить коллег за организацию этой работы. Очень здорово, что это новые выскотехнологичные рабочие места для мурманчан. Я уверен, что с учетом тех преференций, которые у нас есть в Мурманской области, таких производств будет становиться все больше и больше. И заброшенные цеха будут превращаться в суперсовременные производственные мощности. Я очень рад, что все получилось и что фактически начинается прокладка этой уникальной линии связи.

Предполагается, что укладка кабеля начнется в начале августа. Специализированное судно возьмет курс на Амдерму из Териберки.

Завод по производству и переработке полиэтилена низкого давления

Директор —

МУЗАФАРОВ РУСТЕМ РАФИКОВИЧ 

Удельный вес завода в продукции ПАО“Казаньоргсинтез”

54,6%

Численность работающих на заводе

861

Завод по производству и переработке полиэтилена низкого давления (ПППНД) состоит из трех производств:

Производство полиэтилена

Получение полиэтилена осуществляется (со)полимеризацией этилена газофазным методом по технологии Unipol с применением катализаторов.

Завод производит различные марки полиэтилена:
— полиэтилен высокой плотности;
— бимодальный полиэтилен высокой плотности;
— полиэтилен средней плотности;
— линейный полиэтилен низкой плотности;
— металлоценовый линейный полиэтилен низкой плотности. 

Выпускаемые продукты предназначены для переработки методом экструзии выдувного, ротационного и литьевого формования, производства пленочных материалов, напорных труб для газо- и водоснабжения.

Производство пластмассовых изделий

В качестве сырья использует ПЭНД и ПЭ100. Производит полиэтиленовые труб, и соединительные детали для газо- и водоснабжения.

Производство труб из полиэтилена осуществляется методом экструзии, детали к ним изготавливают методами литья под давлением, прессования, намотки и сварки.

Полиэтиленовые трубы широко применяются в системах газоснабжения, водоснабжения, канализации, системах технологических трубопроводов. Производство полиэтиленовых труб и соединительных деталей входит в тройку ведущих в России.

Производство сомономеров

В качестве сырья используется этилен. Конечная продукция-бутен-1, получаемый димеризацией этилена. Бутен-1 находит применение в качестве сомономера-модификатора для производства ПНД высокой, средней плотности, линейного полиэтилена низкой плотности.

КАТАЛОГ ПРОДУКЦИИ

ЧАСТЬ V УНИЧТОЖЕНИЕ ОБЪЕКТОВ ПО ПРОИЗВОДСТВУ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ И ЕГО ПРОВЕРКА СОГЛАСНО СТАТЬЕ V

A. ОБЪЯВЛЕНИЯ

Объявления объектов по производству химического оружия

  1. В объявлении объектов по производству химического оружия, представляемом государством-участником согласно пункту 1 с) ii) статьи III, по каждому объекту приводится:
    1. наименование объекта, имена владельцев и названия компаний или предприятий, эксплуатирующих объект с 1 января 1946 года;
    2. точное местоположение объекта, включая адрес, местонахождение комплекса, местонахождение объекта в пределах комплекса, включая конкретный номер здания и сооружения, если таковые имеются;
    3. заявление относительно того, является ли он объектом по производству химикатов, определенных в качестве химического оружия, или объектом по снаряжению химического оружия, или же и тем, и другим;
    4. дата завершения строительства объекта и периоды, в течение которых были произведены любые модификации объекта, включая установку нового или модифицированного оборудования, которые существенно изменили характеристики производственного процесса объекта;
    5. информация о произведенных на объекте химикатах, определенных в качестве химического оружия; о снаряженных на объекте боеприпасах, устройствах и контейнерах; а также даты начала и прекращения такого производства или снаряжения:
      1. для произведенных на объекте химикатов, определенных в качестве химического оружия, такая информация выражается в виде конкретных категорий произведенных химикатов с указанием химического наименования в соответствии с действующей номенклатурой Международного союза чистой и прикладной химии (ЮПАК), структурной формулы и регистрационного номера по “Кемикл абстрактс сервис”, если таковой присвоен, и в виде количества каждого химиката, выражаемого весом химиката в тоннах;
      2. для снаряженных на объекте боеприпасов, устройств и контейнеров такая информация выражается в виде конкретной категории снаряженного химического оружия и веса химического снаряжения на единицу;
    6. производственная мощность объекта по производству химического оружия:
      1. для объекта, на котором производилось химическое оружие, производственная мощность выражается в виде ежегодного количественного потенциала для производства конкретного вещества исходя из фактически используемого технологического процесса или, в случае пока еще не используемых процессов, исходя из процесса, который планируется использовать на объекте;
      2. для объекта, на котором снаряжалось химическое оружие, производственная мощность выражается в виде количества химиката, которым объект может снаряжать каждый конкретный вид химического оружия в год;
    7. по каждому неуничтоженному объекту по производству химического оружия – описание объекта с указанием:
      1. плана места;
      2. технологической блок-схемы объекта; и
      3. инвентарного перечня зданий на объекте, а также специализированного оборудования на объекте и любых запасных частей для такого оборудования;
    8. нынешнее состояние объекта с указанием:
      1. даты, когда на объекте было в последний раз произведено химическое оружие;
      2. был ли объект уничтожен, включая дату и способ его уничтожения; и
      3. был ли объект использован или модифицирован до вступления в силу настоящей Конвенции для деятельности, не связанной с производством химического оружия, и если был, то представляется информация о том, какие модификации были осуществлены, приводится дата начала такой деятельности, не связанной с химическим оружием, и характер такой деятельности с указанием, в соответствующих случаях, типа продукта;
    9. характеристика мер по закрытию объекта, которые были приняты государством-участником, а также описание мер по выводу объекта из эксплуатации, которые были или будут приняты государством-участником;
    10. описание стандартного режима деятельности по охране труда и обеспечению безопасности на объекте, выведенном из эксплуатации; и
    11. заявление относительно того, будет ли объект переоборудован для уничтожения химического оружия, и если да, то даты такого переоборудования.

Объявления объектов по производству химического оружия согласно пункту 1 с) iii) статьи III

  1. В объявлении объектов по производству химического оружия согласно пункту 1 с) iii) статьи III приводится вся информация, указанная в пункте 1 выше. Государство-участник, на территории которого находится или находился объект, несет ответственность за достижение соответствующих договоренностей с другим государством, с тем чтобы обеспечить представление объявлений. Если государство-участник, на территории которого находится или находился объект, не в состоянии выполнить это обязательство, то оно указывает соответствующие причины.

Объявления прошлых передач и получений

  1. Государство-участник, передававшее или получавшее оборудование для производства химического оружия с 1 января 1946 года, объявляет эти передачи и получения согласно пункту 1 с) iv) статьи III и в соответствии с пунктом 5 ниже. В тех случаях, когда за период между 1 января 1946 года и 1 января 1970 года не имеется всей предусмотренной информации о передаче и получении такого оборудования, государство-участник объявляет любую имеющуюся у него информацию и представляет объяснение относительно того, почему оно не может представить полное объявление.
  2. Оборудование для производства химического оружия, указанное в пункте 3, означает:
    1. специализированное оборудование;
    2. оборудование для производства оборудования, специально предназначенного для использования непосредственно в связи с применением химического оружия; и
    3. оборудование, предназначенное или используемое исключительно для производства нехимических частей для химических боеприпасов.
  3. В объявлении передачи и получения оборудования для производства химического оружия указывается:
    1. кто получил/передал оборудование для производства химического оружия;
    2. характер такого оборудования;
    3. дата передачи или получения;
    4. было ли уничтожено оборудование, если это известно; и
    5. нынешнее местонахождение, если это известно.

Представление общих планов уничтожения

  1. По каждому объекту по производству химического оружия государство-участник представляет следующую информацию:
    1. планируемые сроки осуществления принимаемых мер; и
    2. методы уничтожения.
  2. По каждому объекту по производству химического оружия, который государство-участник намерено временно переоборудовать в объект по уничтожению химического оружия, государство-участник представляет следующую информацию:
    1. планируемые сроки переоборудования в объект по уничтожению;
    2. планируемые сроки использования объекта в качестве объекта по уничтожению химического оружия;
    3. описание нового объекта;
    4. метод уничтожения специального оборудования;
    5. сроки уничтожения переоборудованного объекта после его использования для уничтожения химического оружия; и
    6. метод уничтожения переоборудованного объекта.

Представление ежегодных планов уничтожения и ежегодных докладов об уничтожении

  1. Государство-участник представляет ежегодный план уничтожения не менее чем за 90 дней до начала следующего года уничтожения. В ежегодном плане указывается следующее:
    1. мощности, подлежащие уничтожению;
    2. наименование и местоположение объектов, на которых будет осуществляться уничтожение;
    3. перечень зданий и оборудования, которые будут уничтожены на каждом объекте; и
    4. планируемый метод (методы) уничтожения.
  2. Государство-участник представляет ежегодный доклад об уничтожении не позднее чем через 90 дней после окончания предыдущего года уничтожения. В ежегодном докладе указывается следующее:
    1. уничтоженные мощности;
    2. наименование и местоположение каждого объекта, на котором осуществлялось уничтожение;
    3. перечень зданий и оборудования, которые были уничтожены на каждом объекте;
    4. методы уничтожения.
  3. В случае объекта по производству химического оружия, объявляемого согласно пункту 1 с) iii) статьи III, государство-участник, на территории которого находится или находился этот объект, несет ответственность за достижение соответствующих договоренностей, с тем чтобы обеспечить представление объявлений, указанных в пунктах 6-9 выше. Если государство-участник, на территории которого находится или находился объект, не в состоянии выполнить это обязательство, то оно указывает соответствующие причины.

B. УНИЧТОЖЕНИЕ

Общие принципы уничтожения объектов по производству химического оружия

  1. Каждое государство-участник определяет методы, которые должны применяться для уничтожения объектов по производству химического оружия, в соответствии с принципами, изложенными в статье V и в настоящей части.

Принципы и методы закрытия объекта по производству химического оружия

  1. Цель закрытия объекта по производству химического оружия состоит в том, чтобы вывести его из эксплуатации.
  1. Согласованные меры по закрытию принимаются государством-участником с должным учетом конкретных особенностей каждого объекта. Такие меры включают, среди прочего:
    1. запрещение занятия специализированных зданий и стандартных зданий объекта, кроме как для согласованных видов деятельности;
    2. отключение оборудования, непосредственно связанного с производством химического оружия, включая, среди прочего, контрольно-технологическое оборудование и коммуникации;
    3. вывод из эксплуатации защитных установок и оборудования, используемых исключительно для обеспечения безопасной эксплуатации объекта по производству химического оружия;
    4. установку заглушек и других устройств для предотвращения добавки химикатов в любое специализированное технологическое оборудование для синтеза, выделения или очистки химикатов, определенных как химическое оружие, в любую емкость для хранения или в любой механизм для снаряжения химического оружия, либо для предотвращения извлечения из них таких химикатов, а также для предотвращения теплоснабжения, охлаждения или электро- и другого энергоснабжения такого оборудования, емкостей для хранения или механизмов; и
    5. блокирование железнодорожных, автомобильных и других подъездных путей для доступа тяжелого транспорта к объекту по производству химического оружия, за исключением тех из них, которые требуются для согласованных видов деятельности.
  1. Пока объект по производству химического оружия остается закрытым, государство-участник может продолжать на объекте деятельность по обеспечению безопасности и физической защиты.

Техническое обслуживание объектов по производству химического оружия до их уничтожения

  1. Государство-участник может осуществлять на объектах по производству химического оружия стандартную деятельность по обслуживанию исключительно по соображениям безопасности, включая визуальные обследования, профилактическое обслуживание и текущий ремонт.
  1. Вся запланированная деятельность по обслуживанию оговаривается в общем и детальном планах уничтожения. Деятельность по обслуживанию не включает:
    1. замену любого технологического оборудования;
    2. изменение характеристик химико-технологического оборудования;
    3. производство химикатов любого типа.
  2. Вся деятельность по обслуживанию подлежит наблюдению со стороны Технического секретариата.

Принципы и методы временного переоборудования объектов по производству химического оружия в объекты по уничтожению химического оружия

  1. Меры, касающиеся временного переоборудования объектов по производству химического оружия в объекты по уничтожению химического оружия, обеспечивают, чтобы режим для временно переоборудованных объектов был, по крайней мере, таким же строгим, как и режим для непереоборудованных объектов по производству химического оружия.
  2. Объекты по производству химического оружия, переоборудованные в объекты по уничтожению химического оружия до вступления в силу настоящей Конвенции, объявляются по категории объектов по производству химического оружия. Они подлежат первоначальному посещению инспекторами, которые подтверждают правильность информации относительно этих объектов. Требуется также проверка того, что переоборудование этих объектов было осуществлено таким образом, чтобы привести их в нерабочее состояние в качестве объектов по производству химического оружия, причем такая проверка осуществляется в рамках мер, предусмотренных для объектов, которые должны быть приведены в нерабочее состояние не позднее чем через 90 дней после вступления в силу настоящей Конвенции.
  3. Государство-участник, которое намерено произвести переоборудование объектов по производству химического оружия, представляет Техническому секретариату, не позднее чем через 30 дней после вступления для него в силу настоящей Конвенции или не позднее чем через 30 дней после принятия решения о временном переоборудовании, общий план переоборудования объекта, а впоследствии представляет ежегодные планы.
  4. Если государство-участник испытывает необходимость переоборудовать в объект по уничтожению химического оружия еще один объект по производству химического оружия, который был закрыт после вступления для него в силу настоящей Конвенции, оно информирует об этом Технический секретариат не менее чем за 150 дней до переоборудования. Технический секретариат совместно с государством-участником удостоверяется в принятии необходимых мер к тому, чтобы после переоборудования объект был приведен в нерабочее состояние в качестве объекта по производству химического оружия.
  5. Объект, переоборудованный для уничтожения химического оружия, не должен быть в большей степени пригоден для возобновления производства химического оружия, чем объект по производству химического оружия, который был закрыт и находится на обслуживании. Для возобновления его деятельности должно требоваться не меньше времени, чем в случае закрытого и находящегося на обслуживании объекта по производству химического оружия.
  6. Переоборудованные объекты по производству химического оружия уничтожаются не позднее чем через 10 лет после вступления в силу настоящей Конвенции.
  7. Любые меры по переоборудованию любого данного объекта по производству химического оружия увязываются с конкретным объектом и зависят от его индивидуальных особенностей.
  8. Комплекс мер, осуществляемых с целью переоборудования объекта по производству химического оружия в объект по уничтожению химического оружия, является не менее широким, чем комплекс мер, предусмотренных для вывода из эксплуатации других объектов по производству химического оружия, которые подлежат осуществлению не позднее чем через 90 дней после вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника.

Принципы и методы, касающиеся уничтожения объекта по производству химического оружия

  1. Государство-участник уничтожает оборудование и здания, охватываемые определением объекта по производству химического оружия, следующим образом:
    1. все специализированное оборудование и стандартное оборудование подвергается физическому уничтожению;
    2. все специализированные здания и стандартные здания подвергаются физическому уничтожению.
  2. Государство-участник уничтожает объекты по производству неснаряженных химических боеприпасов и оборудования для применения химического оружия следующим образом:
    1. объекты, используемые исключительно для производства нехимических частей для химических боеприпасов или оборудования, специально предназначенного для использования непосредственно в связи с применением химического оружия, объявляются и уничтожаются. Процесс уничтожения и его проверка осуществляются в соответствии с положениями статьи V и данной части настоящего Приложения, которые регулируют уничтожение объектов по производству химического оружия;
    2. все оборудование, предназначенное или используемое исключительно для производства нехимических частей для химических боеприпасов, подвергается физическому уничтожению. Такое оборудование, которое включает специально сконструированные мульды и металлообразующие пресс-формы, может быть доставлено в специальное место для уничтожения;
    3. все здания и стандартное оборудование, использовавшиеся для такой производственной деятельности, уничтожаются или переоборудуются для не запрещаемых по настоящей Конвенции целей с подтверждением, в случае необходимости, путем консультаций и инспекций, как это предусмотрено в статье IХ;
    4. деятельность в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, может продолжаться в ходе уничтожения или переоборудования.

Порядок уничтожения

  1. В основе порядка уничтожения объектов по производству химического оружия лежат обязательства, изложенные в статье I и в других статьях настоящей Конвенции, включая обязательства, касающиеся систематической проверки на месте. Он учитывает заинтересованность государств-участников в неуменьшении безопасности в период уничтожения; укреплении доверия на начальном этапе стадии уничтожения; постепенном накоплении опыта в ходе уничтожения объектов по производству химического оружия и применимости независимо от фактических характеристик объектов и избранных методов их уничтожения. В основе порядка уничтожения лежит принцип выравнивания.
  2. Для каждого периода уничтожения государство-участник определяет, какие объекты по производству химического оружия подлежат уничтожению, и осуществляет уничтожение таким образом, чтобы к концу каждого периода уничтожения остаток составлял не более того, что указано в пунктах 30 и 31. Государству-участнику не воспрещается уничтожать свои объекты более быстрыми темпами.
  3. К объектам по производству химического оружия, которые производят химикаты Списка 1, применяются следующие положения:
    1. государство-участник начинает уничтожение таких объектов не позднее чем через один год после вступления для него в силу настоящей Конвенции и завершает его не позднее чем через 10 лет после вступления в силу настоящей Конвенции. Для государства, которое является участником при вступлении в силу настоящей Конвенции, этот общий период подразделяется на три отдельных периода уничтожения, а именно: 2-5 лет, 6-8 лет и 9-10 лет. Для государств, которые становятся участниками после вступления в силу настоящей Конвенции, периоды уничтожения корректируются с учетом пунктов 28 и 29;
    2. в качестве фактора сопоставления для таких объектов используется производственная мощность. Она выражается в тоннах отравляющего вещества, с учетом правил, установленных для бинарного химического оружия;
    3. на конец восьмого года после вступления в силу настоящей Конвенции устанавливаются соответствующие согласованные уровни производственной мощности. Производственные мощности, которые превышают соответствующий уровень, уничтожаются равными прирастающими количествами в течение первых двух периодов уничтожения;
    4. требование в отношении уничтожения данного объема мощностей влечет за собой требование в отношении уничтожения любого другого объекта по производству химического оружия, который осуществлял поставки для объекта Списка 1 или снаряжал боеприпасы или устройства произведенным на нем химикатом Списка 1;
    5. объекты по производству химического оружия, которые были временно переоборудованы для уничтожения химического оружия, по-прежнему подпадают под обязательство об уничтожении мощностей в соответствии с положениями данного пункта.
  4. Государство-участник начинает уничтожение объектов по производству химического оружия, не охваченных пунктом 30, не позднее чем через один год после вступления для него в силу настоящей Конвенции и завершает его не позднее чем через пять лет после вступления в силу настоящей Конвенции.

Подробные планы уничтожения

  1. Не менее чем за 180 дней до начала уничтожения объекта по производству химического оружия государство-участник представляет Техническому секретариату подробные планы уничтожения объекта, включая предлагаемые меры проверки уничтожения, упомянутые в пункте 33 f), в отношении, среди прочего, следующего:
    1. сроков присутствия инспекторов на объекте, подлежащем уничтожению; и
    2. процедур проверки мер, применимых к каждому предмету в объявленном инвентарном перечне.
  2. Подробные планы уничтожения каждого объекта по производству химического оружия включают:
    1. детальный график процесса уничтожения;
    2. план объекта;
    3. технологическую блок-схему;
    4. подробный инвентарный перечень оборудования, зданий и других предметов, подлежащих уничтожению;
    5. меры, которые должны применяться к каждому предмету в этом инвентарном перечне;
    6. предлагаемые меры проверки;
    7. меры безопасности/предосторожности, которые должны соблюдаться при уничтожении объекта; и
    8. рабочие и жилищно-бытовые условия, подлежащие предоставлению инспекторам.
  3. Если государство-участник намерено осуществить временное переоборудование объекта по производству химического оружия в объект по уничтожению химического оружия, оно уведомляет Технический секретариат не менее чем за 150 дней до осуществления любой деятельности по переоборудованию. В уведомлении:
    1. указывается наименование, адрес и местоположение объекта;
    2. представляется план места с указанием всех сооружений и участков, которые будут использованы при уничтожении химического оружия, а также отмечаются все сооружения объекта по производству химического оружия, которые подлежат временному переоборудованию;
    3. указываются подлежащие уничтожению виды химического оружия и вид и количество химического снаряжения;
    4. указывается метод уничтожения;
    5. представляется технологическая блок-схема с указанием тех элементов производственного процесса и специализированного оборудования, которые будут переоборудованы для уничтожения химического оружия;
    6. в соответствующих случаях указываются пломбы и инспекционное оборудование, потенциально затрагиваемые переоборудованием; и
    7. представляется график с указанием: времени, отводимого на проектирование, временное переоборудование объекта, монтаж оборудования, проверку оборудования, операции по уничтожению и закрытие.
  4. В связи с уничтожением объекта, который был временно переоборудован для уничтожения химического оружия, представляется информация в соответствии с пунктами 32 и 33.

Рассмотрение подробных планов

  1. На основе подробного плана уничтожения и предлагаемых мер проверки, представленных государством-участником, а также исходя из опыта предыдущих инспекций Технический секретариат готовит план проверки уничтожения объекта в тесной консультации с государством-участником. Любые разногласия между Техническим секретариатом и государством-участником относительно соответствующих мер должны урегулироваться посредством консультаций. Любые нерешенные вопросы передаются Исполнительному совету для принятия соответствующих мер в целях содействия полному осуществлению настоящей Конвенции.
  2. С тем чтобы обеспечить выполнение положений статьи V и настоящей части, Исполнительный совет и государство-участник согласуют сводные планы уничтожения и проверки. Такое согласование должно быть завершено не менее чем за 60 дней до планируемого начала уничтожения.
  3. Каждый член Исполнительного совета может консультироваться с Техническим секретариатом по любым вопросам, касающимся адекватности сводного плана уничтожения и проверки. При отсутствии возражений со стороны любого члена Исполнительного совета этот план приводится в действие.
  4. При наличии любых трудностей Исполнительный совет вступает в консультации с государством-участником для их разрешения. Если любые трудности остаются непреодоленными, они передаются Конференции. Урегулирование любых разногласий относительно методов уничтожения не задерживает осуществление других частей плана уничтожения, которые являются приемлемыми.
  5. В том случае, если не удается достичь согласия с Исполнительным советом по аспектам проверки или в случае невозможности ввести в действие одобренный план проверки, проверка уничтожения осуществляется посредством непрерывного наблюдения при помощи приборов, устанавливаемых на месте, и физического присутствия инспекторов.
  6. Уничтожение и проверка осуществляются в соответствии с согласованным планом. Проверка не создает ненужных помех для процесса уничтожения и осуществляется посредством присутствия инспекторов на месте для засвидетельствования уничтожения.
  7. Если требуемые мероприятия по проверке или уничтожению не осуществляются в соответствии с планом, то об этом информируются все государства-участники.

C. ПРОВЕРКА

Проверка объявлений объектов по производству химического оружия посредством инспекции на месте

  1. Технический секретариат проводит первоначальную инспекцию каждого объекта по производству химического оружия в период между 90 и 120 днями после вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника.
  2. Цели первоначальной инспекции состоят в следующем:
    1. подтвердить, что производство химического оружия прекращено и что объект выведен из эксплуатации в соответствии с настоящей Конвенцией;
    2. позволить Техническому секретариату ознакомиться с принятыми мерами по прекращению производства химического оружия на объекте;
    3. позволить инспекторам установить временные пломбы;
    4. позволить инспекторам подтвердить инвентарный перечень зданий и специализированного оборудования;
    5. получить информацию, необходимую для планирования инспекционной деятельности на объекте, включая использование пломб, указывающих на несанкционированное вмешательство, и другого согласованного оборудования, которое устанавливается согласно подробному соглашению по объекту для данного объекта; и
    6. провести предварительные обсуждения относительно подробного соглашения о процедурах инспекции на объекте.
  3. Для облегчения точности инвентаризации объявленных предметов на каждом объекте по производству химического оружия инспекторы используют соответственно согласованные пломбы, маркировку или другие процедуры инвентарного контроля.
  4. Инспекторы устанавливают такие согласованные устройства, которые могут потребоваться для обнаружения любого возобновления производства химического оружия или удаления любого объявленного предмета. Они принимают необходимые меры предосторожности, с тем чтобы не препятствовать деятельности по закрытию, осуществляемой инспектируемым государством-участником. Инспекторы могут возвращаться для обслуживания и проверки целостности таких устройств.
  5. Если на основе первоначальной инспекции Генеральный директор считает, что для вывода объекта из эксплуатации в соответствии с настоящей Конвенцией необходимы дополнительные меры, то Генеральный директор, не позднее чем через 135 дней после вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника, может просить об осуществлении таких мер инспектируемым государством-участником не позднее чем через 180 дней после вступления для него в силу настоящей Конвенции. По своему усмотрению инспектируемое государство-участник может удовлетворить эту просьбу. Если оно не удовлетворяет просьбу, то инспектируемое государство-участник и Генеральный директор проводят консультации в целях урегулирования данного вопроса.

Систематическая проверка объектов по производству химического оружия и прекращения их деятельности

  1. Цель систематической проверки объекта по производству химического оружия заключается в том, чтобы обеспечить обнаружение любого возобновления производства химического оружия или удаления объявленных предметов на данном объекте.
  2. В подробном соглашении по объекту для каждого объекта по производству химического оружия указываются:
    1. подробные процедуры инспекции на месте, которые могут включать:
      1. визуальные осмотры;
      2. проверку и обслуживание пломб и других согласованных устройств; и
      3. отбор и анализ проб;
    2. процедуры использования пломб, указывающих на несанкционированное вмешательство, и другого согласованного оборудования для предотвращения необнаруженного возобновления эксплуатации объекта с указанием:
      1. типа, места и процедур установки; и
      2. мероприятий по обслуживанию таких пломб и оборудования; и
    3. другие согласованные меры
  3. Пломбы или другое утвержденное оборудование, предусмотренное в подробном соглашении о мерах по проведению инспекции для данного объекта, устанавливаются не позднее чем через 240 дней после вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника. Инспекторам разрешается посещать каждый объект по производству химического оружия для установки таких пломб или оборудования.
  4. В течение каждого календарного года Техническому секретариату разрешается проводить до четырех инспекций каждого объекта по производству химического оружия.
  5. Генеральный директор уведомляет инспектируемое государство-участник о своем решении провести инспекцию или посещение объекта по производству химического оружия за 48 часов до планируемого прибытия инспекционной группы на объект для систематических инспекций или посещений. В случае проведения инспекций или посещений для урегулирования неотложных проблем этот период может быть сокращен. Генеральный директор указывает цель инспекции или посещения.
  6. Инспекторы в соответствии с соглашениями по объекту имеют беспрепятственный доступ ко всем частям объектов по производству химического оружия. Подлежащие инспекции предметы объявленного инвентарного перечня выбираются инспекторами.
  7. Основные принципы для определения частоты систематических инспекций на месте рассматриваются и утверждаются Конференцией согласно пункту 21 i) статьи VIII. Подлежащий инспекции конкретный производственный объект выбирается Техническим секретариатом таким образом, чтобы исключить возможность точного определения времени инспекции объекта.

Проверка уничтожения объектов по производству химического оружия

  1. Цель систематической проверки уничтожения объектов по производству химического оружия заключается в подтверждении того, что объект уничтожен в соответствии с обязательствами по настоящей Конвенции и что каждый предмет объявленного инвентарного перечня уничтожен в соответствии с согласованным подробным планом уничтожения.
  2. По уничтожении всех предметов объявленного инвентарного перечня Технический секретариат подтверждает соответствующее объявление государства-участника. После такого подтверждения Технический секретариат прекращает систематическую проверку объекта по производству химического оружия и немедленно снимает все устройства и контрольные приборы, установленные инспекторами.
  3. После этого подтверждения государство-участник делает объявление о том, что объект уничтожен.

Проверка временного переоборудования объекта по производству xимического оружия в объект по уничтожению химического оружия

  1. Не позднее чем через 90 дней после получения первоначального уведомления о намерении осуществить временное переоборудование производственного объекта инспекторы имеют право посетить объект для ознакомления с намечаемым временным переоборудованием и изучения возможных инспекционных мер, которые потребуются в ходе переоборудования.
  2. Не позднее чем через 60 дней после такого посещения Технический секретариат и инспектируемое государство-участник заключают переходное соглашение, предусматривающее дополнительные инспекционные меры на период временного переоборудования. В переходном соглашении оговариваются инспекционные процедуры, включая использование пломб, контрольного оборудования и инспекций, которые обеспечат уверенность в том, что в процессе переоборудования не осуществляется производство химического оружия. Это соглашение остается в силе с начала деятельности по временному переоборудованию до начала функционирования объекта в качестве объекта по уничтожению химического оружия.
  3. До заключения переходного соглашения инспектируемое государство-участник не осуществляет удаления или переоборудования любой части объекта, а также не снимает и не изменяет любых пломб или другого согласованного инспекционного оборудования, которое может быть установлено согласно настоящей Конвенции.
  4. С началом функционирования объекта в качестве объекта по уничтожению химического оружия, он охватывается положениями части IV A) настоящего Приложения, применимыми к объектам по уничтожению химического оружия. Мероприятия на предэксплуатационный период регулируются переходным соглашением.
  5. В ходе операций по уничтожению инспекторы имеют доступ ко всем частям временно переоборудованных объектов по производству химического оружия, включая те из них, которые не имеют прямого отношения к уничтожению химического оружия.
  6. До начала работ на объекте по его временному переоборудованию в целях уничтожения химического оружия и после прекращения функционирования объекта в качестве объекта по уничтожению химического оружия этот объект охватывается положениями настоящей части, применимыми к объектам по производству химического оружия.

D. КОНВЕРСИЯ ОБЪЕКТОВ ПО ПРОИЗВОДСТВУ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ НА ЦЕЛИ, НЕ ЗАПРЕЩАЕМЫЕ ПО НАСТОЯЩЕЙ КОНВЕНЦИИ

Процедуры подачи заявки на конверсию

  1. Заявка на использование объекта по производству химического оружия в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, может подаваться в отношении любого объекта, который государство-участник уже использует в таких целях до вступления для него в силу настоящей Конвенции или который оно планирует использовать в таких целях.
  2. В отношении объекта по производству химического оружия, который используется в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, во время вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника, заявка представляется Генеральному директору не позднее чем через 30 дней после вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника. В дополнение к данным, представляемым в соответствии с пунктом 1 h) iii), заявка содержит следующую информацию:
    1. подробное обоснование заявки;
    2. общий план конверсии объекта с указанием следующего:
      1. характер деятельности, которая будет осуществляться на объекте;
      2. если планируемая деятельность связана с производством, переработкой или потреблением химикатов: наименование каждого химиката, блок-схема объекта и количества, планируемые к производству, переработке или потреблению ежегодно;
      3. какие здания или сооружения намечается использовать и какие намечаются модификации, если таковые будут иметь место;
      4. какие здания или сооружения уничтожены или намечаются к уничтожению и планы уничтожения;
      5. какое оборудование будет использоваться на объекте;
      6. какое оборудование удалено и уничтожено и какое оборудование намечается удалить и уничтожить и планы его уничтожения;
      7. намечаемый график конверсии, если это применимо; и
      8. характер деятельности каждого другого объекта, функционирующего на месте; и
    3. подробное объяснение, каким образом меры, изложенные в подпункте b), а также любые другие меры, намечаемые государством-участником, обеспечат недопущение наличия на объекте резервного потенциала по производству химического оружия.
  3. Для объекта по производству химического оружия, который не используется в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, во время вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника, заявка представляется Генеральному директору не позднее чем через 30 дней после принятия решения о конверсии, но ни в коем случае не позднее чем через четыре года после вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника. Заявка содержит следующую информацию:
    1. подробное обоснование заявки, включая ее экономические потребности;
    2. общий план конверсии объекта с указанием следующего:
      1. характер деятельности, планируемой к осуществлению на объекте;
      2. если планируемая деятельность связана с производством, переработкой или потреблением химикатов: наименование каждого химиката, блок-схема объекта и количества, планируемые к производству, переработке или потреблению ежегодно;
      3. какие здания или сооружения намечается сохранить и какие намечаются модификации, если таковые будут иметь место;
      4. какие здания или сооружения уничтожены или намечаются к уничтожению и планы уничтожения;
      5. какое оборудование намечается к использованию на объекте;
      6. какое оборудование намечается удалить и уничтожить и планы его уничтожения;
      7. намечаемый график конверсии; и
      8. характер деятельности каждого другого объекта, функционирующего на месте; и
    3. подробное объяснение, каким образом меры, изложенные в подпункте b), а также любые другие меры, намечаемые государством-участником, обеспечат недопущение наличия на объекте резервного потенциала по производству химического оружия.
  4. Государство-участник может предложить в своей заявке любые другие меры, которые оно считает целесообразными для укрепления доверия.
  5. Действия до принятия решения

    1. До решения Конференции государство-участник может продолжать использовать в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, объект, который используется в таких целях до вступления для него в силу настоящей Конвенции, но только в том случае, если в своей заявке государство-участник удостоверяет, что никакое специализированное оборудование и никакие специализированные здания не используются и что специализированное оборудование и специализированные здания приведены в нерабочее состояние с использованием методов, указанных в пункте 13.
    2. Если объект, в связи с которым подается заявка, не используется в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, до вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника или если не производится удостоверения, требуемого в пункте 68, то государство-участник немедленно прекращает всю деятельность согласно пункту 4 статьи V. Государство-участник закрывает объект в соответствии с пунктом 13 не позднее чем через 90 дней после вступления для него в силу настоящей Конвенции.

    Условия конверсии

    1. В качестве условия конверсии объекта по производству химического оружия в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, все специализированное оборудование на объекте должно быть уничтожено и все специальные элементы зданий и сооружений, которые отличают их от зданий и сооружений, обычно используемых в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, и не связанных с химикатами Списка 1, должны быть устранены.
    2. Конверсированный объект не используется:
      1. для любой деятельности, связанной с производством, переработкой или потреблением химиката Списка 1 или химиката Списка 2; или
      2. для производства любого высокотоксичного химиката, включая любой высокотоксичный органофосфорный химикат, или для любой иной деятельности, которая требовала бы специального оборудования для работы с высокотоксичными или высококоррозионными химикатами, если Исполнительный совет не решит, что такое производство или деятельность не будут связаны с риском для предмета или цели настоящей Конвенции, с учетом критериев токсичности, коррозионности и, в соответствующих случаях, других технических факторов, подлежащих рассмотрению и утверждению Конференцией согласно пункту 21 i) статьи VIII.
    3. Конверсия объекта по производству химического оружия завершается не позднее чем через шесть лет после вступления в силу настоящей Конвенции.

      72bis.Если государство ратифицирует настоящую Конвенцию или присоединяется к ней после истечения шестилетнего периода, предусмотренного для конверсии в пункте 72, Совет на своей второй последующей очередной сессии устанавливает срок представления любой заявки на конверсию объекта по производству химического оружия в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции. В решении Конференции об одобрении такой заявки согласно пункту 75 устанавливается наиболее ранний практически возможный срок завершения конверсии. Конверсия завершается как можно скорее, но в любом случае не позднее чем через шесть лет после вступления в силу Конвенции для государства-участника. С учетом изменений, предусмотренных в настоящем пункте, применяются все положения раздела D данной части настоящего Приложения.

    Решения Исполнительного совета и Конференции

    1. Не позднее чем через 90 дней после получения заявки Генеральным директором Технический секретариат проводит первоначальную инспекцию объекта. Цель этой инспекции состоит в том, чтобы определить точность представленной в заявке информации, получить информацию о технических характеристиках намечаемого к конверсии объекта и оценить условия, на которых может быть разрешено его использование в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции. Генеральный директор незамедлительно представляет Исполнительному совету, Конференции и всем государствам-участникам доклад, содержащий его рекомендации в отношении мер, необходимых для того, чтобы произвести конверсию объекта в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, и обеспечить уверенность в том, что конверсированный объект будет использоваться исключительно в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции.
    2. Если объект использовался в целях, не запрещаемых по настоящей Конвенции, до вступления в силу настоящей Конвенции для государства-участника, и продолжает эксплуатироваться, а меры, подлежащие удостоверению согласно пункту 68, не были приняты, то Генеральный директор немедленно информирует Исполнительный совет, который может потребовать осуществления мер, какие он сочтет целесообразными, включая, среди прочего, остановку объекта и удаление специализированного оборудования и модифицирование зданий или сооружений. Исполнительный совет устанавливает срок осуществления этих мер и до их удовлетворительного осуществления приостанавливает рассмотрение заявки. По истечении этого срока объект безотлагательно подвергается инспекции, с тем чтобы установить, осуществлены ли эти меры. Если эти меры не осуществлены, то государству-участнику предписывается полностью прекратить всю деятельность на объекте.
    3. Как можно скорее после получения доклада Генерального директора Конференция по рекомендации Исполнительного совета, с учетом доклада и любых мнений, высказанных государствами-участниками, решает вопрос об одобрении заявки и устанавливает условия, на которых дается такое одобрение. Если любое государство-участник возражает против одобрения заявки и соответствующих условий, то между заинтересованными государствами-участниками в течение не более 90 дней проводятся консультации с целью нахождения взаимоприемлемого решения. Решение в связи с заявкой и соответствующими условиями, а также в связи с любыми предлагаемыми к ним коррективами принимается как по вопросу существа как можно скорее после истечения периода консультаций.
    4. Если заявка одобряется, то не позднее чем через 90 дней после принятия такого решения составляется соглашение по объекту. Соглашение по объекту содержит условия, на которых разрешается конверсия и использование объекта, включая меры проверки. До заключения соглашения по объекту конверсия не начинается.

    Подробные планы конверсии

    1. Не менее чем за 180 дней до планируемого начала конверсии объекта по производству химического оружия государство-участник представляет Техническому секретариату подробные планы конверсии объекта, включая предлагаемые меры для проверки конверсии, в отношении, среди прочего, следующего:
      1. сроков присутствия инспекторов на объекте, подлежащем конверсии; и
      2. процедур проверки мер, подлежащих осуществлению в отношении каждого предмета в объявленном инвентарном перечне.
    2. Подробный план конверсии каждого объекта по производству химического оружия содержит:
      1. подробный график процесса конверсии;
      2. план объекта до и после конверсии;
      3. технологическую блок-схему объекта до и, если это применимо, после конверсии;
      4. подробный инвентарный перечень оборудования, зданий и сооружений и других предметов, подлежащих уничтожению, и зданий и сооружений, подлежащих модифицированию;
      5. меры, подлежащие осуществлению в отношении каждого предмета в инвентарном перечне, если таковые имеют место;
      6. предлагаемые меры проверки;
      7. меры защиты/безопасности, подлежащие соблюдению в ходе конверсии объекта; и
      8. рабочие и жилищно-бытовые условия, подлежащие предоставлению инспекторам.

    Рассмотрение подробных планов

    1. На основе подробного плана конверсии и предлагаемых мер проверки, представляемых государством-участником, а также исходя из опыта предыдущих инспекций Технический секретариат в тесных консультациях с государством-участником готовит план проверки конверсии объекта. Любые разногласия между Техническим секретариатом и государством-участником относительно соответствующих мер урегулируются посредством консультаций. Любые неурегулированные вопросы передаются Исполнительному совету для принятия соответствующих мер с целью облегчить полное осуществление настоящей Конвенции.
    2. С тем чтобы обеспечить выполнение положений статьи V и настоящей части, сводные планы конверсии и проверки согласуются между Исполнительным советом и государством-участником. Это согласование завершается не менее чем за 60 дней до планируемого начала конверсии.
    3. Каждый член Исполнительного совета может консультироваться с Техническим секретариатом по любому вопросу, касающемуся адекватности сводного плана конверсии и проверки. В отсутствие возражений со стороны любого члена Исполнительного совета план приводится в действие.
    4. При возникновении любых трудностей Исполнительный совет должен вступать в консультации с государством-участником с целью их устранения. Если какие-либо трудности останутся непреодоленными, то они должны передаваться Конференции. Урегулирование любых разногласий относительно методов конверсии не должно затягивать осуществление других разделов плана конверсии, которые являются приемлемыми.
    5. Если не удается достичь согласия с Исполнительным советом по аспектам проверки или если одобренный план проверки не может быть приведен в действие, проверка конверсии осуществляется посредством непрерывного наблюдения при помощи приборов, устанавливаемых на месте, и физического присутствия инспекторов.
    6. Конверсия и проверка осуществляются в соответствии с согласованным планом. Проверка не создает необоснованных помех для процесса конверсии и проводится посредством присутствия инспекторов для подтверждения конверсии.
    7. В течение 10 лет после того, как Генеральный директор удостоверит завершение конверсии, государство-участник в любое время предоставляет инспекторам беспрепятственный доступ на объект. Инспекторы имеют право осуществлять наблюдение всех участков, всех видов деятельности и всех предметов оборудования на объекте. Инспекторы имеют право проверять соответствие деятельности на объекте любым условиям, установленным в соответствии с настоящим разделом Исполнительным советом и Конференцией. Инспекторы также имеют право в соответствии с положениями раздела Е части II настоящего Приложения получать пробы с любого участка объекта и подвергать их анализу для проверки отсутствия химикатов Списка 1, их стабильных побочных продуктов и продуктов распада, а также химикатов Списка 2 и для проверки соответствия деятельности на объекте любым другим условиям в отношении химической деятельности, установленным в соответствии с настоящим разделом Исполнительным советом и Конференцией. Инспекторы также имеют право на регулируемый доступ в соответствии с разделом С части Х настоящего Приложения к производственной зоне, в которой расположен объект. В течение 10-летнего периода государство-участник ежегодно представляет доклад о деятельности на конверсированном объекте. По завершении 10 летнего периода Исполнительный совет, с учетом рекомендаций Технического секретариата, принимает решение о характере дальнейших мер проверки.
    8. Расходы по проверке конверсированного объекта распределяются в соответствии с пунктом 19 статьи V.

АО «НПО» «Микроген»

12.07.2021

В октябре в Томске пройдет научно-практическая конференция по технологиям производства биопрепаратов

12.07.2021

На ежегодном собрании медицинских советников «Микрогена» рассказали об эффективных инструментах продвижения ботулотоксина

09.07.2021

Приложение о прививках «Микрогена» получило награду Tagline Awards

04.06.2021

На «Микрогене» создадут новые производства

01.06.2021

Релатокс® вышел на рынок Узбекистана

24.05.2021

На уфимском филиале «Микрогена» прошла благотворительная акция по сбору плазмы переболевших коронавирусом

20.05.2021

«Микроген» увеличил экспорт лекарственных препаратов в Узбекистан

05.05.2021

НПО «Микроген» поздравил ветеранов с Днем Победы

26.04.2021

НПО «Микроген» и «Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекций» договорились объединить усилия в области популяризации вакцинации

15.04.2021

На пермском филиале НПО «Микроген» будет расширено производство вакцин и препаратов крови

Московское подразделение по производству бактерийных препаратов

Руководство

Сергеев Александр Александрович

Директор филиала

История филиала

История Московского предприятия по производству бактерийных препаратов Минздрава России (а также НИИ вирусных препаратов РАМН, поскольку до 1983 года они представляли единую организацию) – это очень заметная часть истории иммунобиологии России. Сотрудники МПБП вместе с НИИ ВП им. О.Г. Анджапаридзе РАМН спасли от тяжелых болезней в России и в мире не менее 100 млн., и от смерти – не менее 10 млн. человек.

В 1956 г. Совет Министров СССР обязал Минздрав организовать в г. Москве новый Научно-исследовательский институт, возложив на него разработку и массовый выпуск препаратов, связанных с лечением, диагностикой и профилактикой полиомиелита. В короткий срок были подготовлены необходимые кадры всех уровней и 4 ноября 1957 года начат выпуск самой сложной в то время инактивированной полиомиелитной вакцины. К 1960 году производственный отдел НИИ ВП выпустил уже 43 млн. доз полиомиелитной вакцины, которой привили более 8 млн. детей, что значительно снизило заболеваемость паралитической формой полиомиелита в нашей стране. Одновременно вакцина экспортировалась в Румынию, КНДР, Иран, Японию, Кубу и другие страны.

В последующие годы были созданы и внедрены в практику здравоохранения вакцины против клещевого энцефалита, натуральной оспы, против бешенства, эмбрион-вакцина против гриппа, против чумы плотоядных.

В середине 60-х годов в соответствии с международной программой ВОЗ по ликвидации оспы НИИ ВП разработал технологию производства, наладил выпуск стандартной высокоактивной термостабильной сухой оспенной вакцины и поставил в распоряжение ВОЗ более 1,5 млрд. её доз для 40 стран Азии и Африки (США поставили 20 млн. доз).

Оригинальная технология производства живой коревой и паротитной вакцин была разработана и внедрена в НИИ ВП в середине 60-х годов. Производственным отделом НИИ ВП в 1967 г. был налажен выпуск коревой, а в 1974 г. – паротитной вакцин, обеспечивающий потребности огромной страны. Благодаря широкому применению этих препаратов в нашей стране удалось предотвращать заболеваемость корью более чем у 1,5 млн., а эпидемическим паротитом у 1,0 млн. детей ежегодно. Вакцинопрофилактика кори и эпидемического паротита снизила заболеваемость этими инфекциями в десятки раз по сравнению с минимальными показателями довакцинального периода. Живая коревая и живая паротитная вакцины были признаны ВОЗ препаратами, отвечающими мировым стандартам. Они много лет экспортировались в Индию, Вьетнам, страны СНГ.

В 2006 г. на предприятии освоена технология производства вакцины против краснухи из субстанции «Института Иммунологии, Инк», Республики Хорватия и с 2008 г. она производится в промышленном масштабе.

В 2008-2009 гг. на МПБП разработана технология производства вакцины против краснухи из субстанции собственного производства. В настоящее время препарат зарегистрирован и начато его промышленное производство.

Помимо иммунобиологических препаратов, МПБП производит препарат Эпоэтин бета — раствор для внутривенного и подкожного введения, являющийся лекарственной формой эритропоэтина человека рекомбинантного, стимулирующий образование эритроцитов в крови человека. Производство субстанции эритропоэтина на предприятии осуществляют генноинженерным методом.

В настоящее время МПБП является фактически единственным отечественным предприятием, производящим вакцины для профилактики кори, паротита и краснухи. В течение многих лет вакцины против кори и паротита, а в последние годы и вакцина против краснухи, поставляются МПБП в рамках Национального календаря прививок по Государственному контракту.

Разработка по созданию комбинированной вакцины против кори, краснухи и паротита находится в стадии завершения – доклинические испытания успешно пройдены, в настоящее время проводятся клинические испытания.

В МПБП реализован полный технологический цикл производства лекарственных препаратов, включающий доставку продукции в режиме «холодовой цепи».

Факторы определения производства

Какие факторы производства?

Факторы производства — это ресурсы, необходимые для создания товара или услуги. Факторы производства включают землю, труд, предпринимательство и капитал.

Ключевые выводы

  • «Факторы производства» — это экономический термин, который описывает ресурсы, используемые при производстве товаров или услуг для получения экономической прибыли.
  • Сюда входят любые ресурсы, необходимые для создания товара или услуги.
  • Факторами производства являются земля, труд, капитал и предпринимательство.
  • Состояние технического прогресса может влиять на совокупные факторы производства и учитывать любую эффективность, не связанную с четырьмя типичными факторами.

Четыре фактора производства

Современное определение факторов производства в первую очередь происходит из неоклассического взгляда на экономику. Он объединяет прошлые подходы к экономической теории, такие как концепция труда как фактора производства из социализма, в одно определение.

Земля, труд и капитал как факторы производства были первоначально определены ранними политическими экономистами, такими как Адам Смит, Давид Рикардо и Карл Маркс. Сегодня капитал и рабочая сила остаются двумя основными ресурсами для производственных процессов и получения прибыли бизнесом. Производство, например, в обрабатывающей промышленности, можно отслеживать с помощью определенных индексов, включая производственный индекс ISM.

Изображение Сабрины Цзян © Investopedia 2020

Земля как фактор

Земля имеет широкое определение как фактор производства и может принимать различные формы, от сельскохозяйственных земель до коммерческой недвижимости и ресурсов, доступных на конкретном участке земли.Природные ресурсы, такие как нефть и золото, могут быть извлечены и переработаны для потребления людьми из земли. Выращивание сельскохозяйственных культур фермерами увеличивает их ценность и полезность. Для группы ранних французских экономистов, называемых «физиократами», которые предшествовали классическим политическим экономистам, земля была ответственна за создание экономической ценности.

Хотя земля является важным компонентом большинства предприятий, ее важность может уменьшаться или увеличиваться в зависимости от отрасли. Например, технологическая компания может легко начать свою деятельность с нулевыми инвестициями в землю.С другой стороны, земля — ​​самое важное вложение для предприятия в сфере недвижимости.

Труд как фактор

Труд относится к усилиям, затрачиваемым человеком на вывод продукта или услуги на рынок. Опять же, это может принимать различные формы. Например, строительный рабочий на территории отеля является частью рабочей силы, как и официант, обслуживающий гостей, или администратор, который регистрирует их в отеле.

В индустрии программного обеспечения под трудом понимается работа, выполняемая менеджерами проектов и разработчиками при создании конечного продукта.Даже художник, занимающийся искусством, будь то картина или симфония, считается трудом.

Для ранних политэкономов труд был основным двигателем экономической стоимости. Рабочим на производстве платят за их время и усилия в виде заработной платы, которая зависит от их навыков и подготовки. Труд необразованного и неподготовленного рабочего обычно оплачивается по низким ценам. Квалифицированные и обученные рабочие называются «человеческим капиталом», и им платят более высокую заработную плату, потому что они вкладывают в выполнение задачи больше, чем их физические возможности.Например, работа бухгалтера требует обобщения и анализа финансовых данных компании. Страны, богатые человеческим капиталом, повышают производительность и эффективность.

Разница в уровне квалификации и терминологии также помогает компаниям и предпринимателям создавать соответствующие различия в шкале оплаты труда. Это может привести к трансформации факторов производства для целых отраслей. Примером этого является изменение производственных процессов в отрасли информационных технологий (ИТ) после того, как рабочие места были переданы на аутсорсинг в страны с обученной рабочей силой и значительно более низкими зарплатами.

Капитал как фактор

В экономике капитал обычно относится к деньгам. Однако деньги не являются фактором производства, потому что они не участвуют напрямую в производстве товара или услуги. Вместо этого он упрощает процессы, используемые в производстве, позволяя предпринимателям и владельцам компаний приобретать капитальные товары или землю или выплачивать заработную плату. Для современных мейнстримных (неоклассических) экономистов капитал является основным двигателем стоимости.

Как фактор производства капитал относится к покупке товаров, произведенных за деньги в процессе производства.Например, трактор, купленный для ведения сельского хозяйства, — это капитал. В том же духе столы и стулья, используемые в офисе, также являются капиталом.

В факторах производства важно различать личный и частный капитал. Личный автомобиль, используемый для перевозки семьи, не считается капиталом, в отличие от коммерческого автомобиля, используемого специально для служебных целей. Во время экономического спада или когда они несут убытки, компании сокращают капитальные затраты, чтобы обеспечить прибыль. Однако в периоды экономического роста они инвестируют в новые машины и оборудование, чтобы выводить на рынок новые продукты.

Иллюстрацией вышесказанного является разница на рынках роботов в Китае по сравнению с США после финансового кризиса 2008 года. После кризиса Китай пережил многолетний цикл роста, и его производители инвестировали в роботов, чтобы повысить производительность на своих предприятиях и удовлетворить растущие потребности рынка. В результате страна стала крупнейшим рынком сбыта роботов. Производители в Соединенных Штатах, которые после финансового кризиса находились в состоянии экономического спада, сократили свои инвестиции, связанные с производством, из-за вялого спроса.

Предпринимательство как фактор

Предпринимательство — это секретный соус, который объединяет все остальные факторы производства в продукт или услугу для потребительского рынка. Примером предпринимательства является эволюция гиганта социальных сетей Facebook Inc. (FB). Марк Цукерберг взял на себя риск успеха или провала своей социальной сети, когда начал выделять время из своего ежедневного расписания на эту деятельность. Когда он сам кодировал минимально жизнеспособный продукт, труд Цукерберга был единственным фактором производства.

После того, как Facebook стал популярным и распространился по кампусам, Цукерберг понял, что ему нужна помощь в создании продукта, и вместе с соучредителем Эдуардо Саверином нанял дополнительных сотрудников. Он нанял двух человек, инженера (Дастин Московиц) и официального представителя (Крис Хьюз), которые выделили часы на проект, а это означало, что их потраченное время стало фактором производства. Продолжающаяся популярность продукта означала, что Цукербергу также пришлось масштабировать технологии и операции.Он собрал деньги венчурного капитала, чтобы арендовать офисные помещения, нанять больше сотрудников и приобрести дополнительные серверные помещения для разработки. Сначала не было необходимости в земле. Однако по мере того, как бизнес продолжал расти, Facebook построил собственные офисные помещения и центры обработки данных. Каждый из них требует значительных вложений в недвижимость и капиталовложения.

Другой пример предпринимательства — Starbucks Corporation (SBUX). Розничная сеть кофеен нуждается в земле (первоклассная недвижимость в больших городах для ее сети кофеен), капитале (крупное оборудование для производства и раздачи кофе) и рабочей силе (сотрудники в торговых точках для обслуживания).Предприниматель Говард Шульц, основатель компании, обеспечил четвертый фактор производства, став первым человеком, осознавшим, что рынок для такой цепочки существует, и выяснил связи между тремя другими факторами производства.

В то время как крупные компании являются отличным примером, большинство компаний в Соединенных Штатах — это малые предприятия, основанные предпринимателями. Поскольку предприниматели имеют жизненно важное значение для экономического роста, страны создают необходимую основу и политику, чтобы облегчить им создание компаний.

Собственность на факторы производства

Определение факторов производства в экономических системах предполагает, что собственность принадлежит домашним хозяйствам, которые ссужают или сдают их в аренду предпринимателям и организациям. Но это теоретическая конструкция, которая редко применяется на практике. За исключением рабочей силы, право собственности на факторы производства зависит от отрасли и экономической системы.

Например, фирма, работающая в сфере недвижимости, обычно владеет значительными земельными участками, в то время как розничные корпорации и магазины арендуют землю на длительные периоды времени.Капитал также следует аналогичной модели в том смысле, что он может находиться в собственности или в аренде у другой стороны. Однако ни при каких обстоятельствах рабочая сила не принадлежит фирмам. Операции труда с фирмами основаны на заработной плате.

Владение факторами производства также различается в зависимости от экономической системы. Например, частные предприятия и частные лица владеют большинством факторов производства при капитализме. Однако коллективное благо — преобладающий принцип социализма. Таким образом, факторы производства, такие как земля и капитал, принадлежат и регулируются сообществом в целом при социализме.

Особые факторы: роль технологий в производстве

Несмотря на то, что технология не указана напрямую в качестве фактора, она играет важную роль в влиянии на производство. В этом контексте технология имеет довольно широкое определение и может использоваться для обозначения программного обеспечения, оборудования или их комбинации, используемой для оптимизации организационных или производственных процессов.

Технологии все в большей степени ответственны за разницу в эффективности между фирмами. С этой целью технология, как и деньги, способствует действию факторов производства.Внедрение технологий в процесс труда или капитала делает его более эффективным. Например, использование роботов в производстве может повысить производительность и производительность. Точно так же использование киосков в ресторанах самообслуживания может помочь фирмам сократить свои затраты на рабочую силу.

Как правило, остаточная величина Солоу, также известная как «общая факторная производительность (TFP)», которая измеряет остаточный выпуск, который остается неучтенным в результате четырех факторов производства, увеличивается, когда в производстве применяются технологические процессы или оборудование.Экономисты считают TFP основным фактором экономического роста страны. Чем больше СФП фирмы или страны, тем выше ее рост.

Часто задаваемые вопросы

Какие факторы производства?

Факторы производства — важная экономическая концепция, описывающая элементы, необходимые для производства товара или услуги для продажи. Обычно они делятся на четыре элемента: земля, труд, капитал и предпринимательство. Однако комментаторы иногда называют труд и капитал двумя основными факторами производства.В зависимости от конкретных обстоятельств один или несколько факторов производства могут быть важнее других.

Каковы примеры факторов производства?

Земля относится к физической земле, например, акрам, используемым для фермы или городскому кварталу, на котором построено здание. Таким образом, земля является очень важным фактором для предприятий, которые полагаются на недвижимость, например сельскохозяйственных или офисных зданий. Труд относится ко всем видам деятельности, приносящим заработок, таким как работа профессионалов, работников розничной торговли и т. Д.Под предпринимательством понимаются инициативы, предпринимаемые предпринимателями, которые обычно начинают как первые работники в своих фирмах, а затем постепенно используют другие факторы производства для развития своего бизнеса. Наконец, капитал относится к денежным средствам, оборудованию и другим активам, необходимым для начала или развития бизнеса.

Все ли факторы производства одинаково важны?

В зависимости от контекста некоторые факторы производства могут быть важнее других. Например, компания-разработчик программного обеспечения, полагающаяся в первую очередь на труд квалифицированных инженеров-программистов, может рассматривать труд как наиболее ценный производственный фактор.Напротив, компания, которая зарабатывает деньги на строительстве и аренде офисных помещений, может рассматривать землю и капитал как наиболее ценные факторы. По мере того как потребности бизнеса меняются с течением времени, соответственно изменяется и относительная важность факторов производства.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Промышленные пивные дрожжи, сконструированные для производства первичных детерминант вкуса в охмеленном пиве

Клонирование

Все штаммы, экспрессионные плазмиды и дополнительные плазмиды, используемые для конструирования штаммов, перечислены и описаны в дополнительных таблицах 6–13.Файлы последовательностей, соответствующие каждой плазмиде, можно найти в публичном реестре JBEI (https://public-registry.jbei.org/) 31 . Плазмиды размножали в штамме Dh20B Escherichia coli и очищали с помощью Miniprep (Qiagen, Germantown, MD, США). Плазмиды «пути», использованные для создания сконструированных пивоваренных штаммов, были собраны стандартным методом Golden Gate с использованием рестрикционных ферментов типа II и ДНК-лигазы Т7 (New England Biolabs, Ipswich, MA, USA) 24,32 (для дополнительных деталей, см. схематическую стратегию сборки на дополнительном рис.3). Все другие плазмиды, полученные в этом исследовании, были сконструированы сборкой Гибсона 33 с использованием мастер-микса сборки Гибсона (New England Biolabs, Ипсвич, Массачусетс, США). Конструкции были разработаны с использованием программного обеспечения DeviceEditor bioCAD 34 , а праймеры для сборки были созданы с помощью программного обеспечения для автоматизации конструирования сборки ДНК j5 35 с использованием настроек по умолчанию. ПЦР-амплификацию проводили с использованием ДНК-полимеразы PrimeSTAR GXL в соответствии с инструкциями производителя (Takara Bio, Mountain View, CA, USA).Гены, кодирующие полноразмерные линалоол и гераниолсинтазы, были заказаны либо у IDT (Сан-Диего, Калифорния, США) в виде G-блоков, либо у Life Technologies (Карлсбад, Калифорния, США) в виде цепочек ДНК. Кодирующие последовательности гетерологичных генов во всех плазмидах были подтверждены секвенированием по Сэнгеру (Genewiz, Саут-Плейнфилд, Нью-Джерси, США и Quintara, Южный Сан-Франциско, Калифорния, США).

Конструкция штамма

Лабораторные штаммы дрожжей трансформировали высокоэффективным методом с ацетатом лития 36 .Штаммы культивировали в среде дрожжевой экстракт + пептон + декстроза (YPD), если не указано иное. Для отбора трансформантов, содержащих кассеты ауксотрофной комплементации, трансформированные клетки высевали на стандартную среду для выпадения (Sunrise Science Products, Сан-Диего, Калифорния, США). Для отбора трансформантов, содержащих кассеты устойчивости к лекарствам, клетки выделяли в среде YPD в течение 4 ч после трансформации, а затем высевали на среду YPD с добавлением 200 мкг / л генетицина (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) или гигромицина B. (Сигма-Олдрич, Св.Луис, Миссури, США). Незначительные изменения были внесены в условия культивирования для трансформации пивных дрожжей: культуры перед трансформацией выращивали в среде YPD с добавлением 200 мг / л сульфата аденина при 20 ° C в стеклянных пробирках со встряхиванием при 200 об / мин. Одну колонию использовали для инокуляции исходной 5 мл культуры, которую выращивали в течение ночи до помутнения. Эту культуру использовали для инокуляции второй культуры объемом 5 мл с OD 600 (оптическая плотность при 600 нм) 0,01, которую выращивали в течение 18 часов.Затем вторую культуру использовали для инокуляции культур объемом 50 мл в колбах Эрленмейера на 250 мл до OD 600 0,05. После ~ 8 часов роста штаммы трансформировали методом ацетата лития 36 , клетки выделяли в среде YPD в течение 4 часов, высевали на YPD с добавлением 200 мкг / л генетицина, а затем выращивали в течение 5-7 дней при 20 ° C. ° C.

ДНК

, используемую для геномной интеграции, получали либо с помощью ПЦР-амплификации плазмидной ДНК, либо путем переваривания плазмиды рестрикционными ферментами. Для конструирования штамма, гипер-продуцирующего GPP, интеграционные фрагменты амплифицировали из соответствующих плазмид с помощью ПЦР (дополнительная таблица 7).Для конструирования пивоваренных штаммов, интегрированных в путь, плазмидную ДНК линеаризовали рестрикционным расщеплением с Not I-HF и Pst I-HF (New England Biolabs, Ипсвич, Массачусетс, США) (дополнительные таблицы 10 и 11).

Все события интеграции были подтверждены диагностической ПЦР с использованием GoTaq Green Master Mix (Promega, Мэдисон, Висконсин, США). Для штаммов пивных дрожжей гомозиготность в локусе интеграции проверяли с использованием праймеров, нацеленных на 5 ‘и 3’ соединения желаемого аллеля и родительского аллеля.Идентичность мультигенной интеграции проверяли с помощью праймеров, нацеленных на каждое из четырех сочленений промотор / ген. Идентификационные данные промоторов, соответствующие каждому штамму, можно найти в дополнительных таблицах 12 и 13.

Скрининг синтаз

Для скрининга линалоола и гераниолсинтазы отдельные колонии отбирали из планшета для трансформации и использовали для инокуляции культур в 5 мл CSM-Leu. (Sunrise) + 2% рафинозы (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) среда. Через 24 ч прекультуры разбавляли свежим CSM-Leu + 2% галактозы (Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA) среду до OD 0,05 и выращивали в течение 72 ч при встряхивании при 200 об / мин. Через 24 часа после инокуляции добавляли органический слой для улавливания гидрофобных монотерпенов. Декан использовали в качестве верхнего слоя для культур, экспрессирующих LIS, а додекан использовали для культур, экспрессирующих GES. Наложение было выбрано таким образом, чтобы минимизировать перекрытие времен удерживания между растворителем и продуктом для последующего анализа газовой хроматографией и масс-спектрометрией (ГХ / МС).

Микроаэробная ферментация

Штаммы наносили штрихами на среду YPD и выращивали в течение 2 дней при 25 ° C.Одиночные колонии использовали для инокуляции исходных 2 мл прекультур в 24-луночные планшеты (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США), которые выращивали в течение 3 дней при 20 ° C со встряхиванием при 200 об / мин. Штаммы выращивали в базовой среде, состоящей из 100 г / л солодового экстракта (ME) (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США). Каждая лунка содержала стеклянную бусину 5 мм (Chemglass Life Sciences, Вайнленд, Нью-Джерси, США). Полученные культуры использовали для инокуляции вторых 6 мл предварительных культур в свежие 24-луночные планшеты до OD 0,1, которые затем выращивали в течение 3 дней при 20 ° C со встряхиванием при 120 об / мин.Затем полученные культуры использовали для инокуляции 25 мл культур в стеклянных пробирках до OD 1,0. Эти культуры были оснащены односторонним воздушным шлюзом для микроаэробной ферментации и выращивались в течение 5 дней при 20 ° C (дополнительный рисунок 5). Пробирки встряхивали в течение 30 с каждые 24 ч.

Высокоэффективная жидкостная хроматография

Мальтотриозу, мальтозу, глюкозу и этанол разделяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и определяли детектором показателя преломления (RI).На 5 день образцы ферментации центрифугировали при 18000 × g в течение 5 минут, фильтровали с использованием фильтров для центрифужных пробирок Costar ® Spin-X ® , поры 0,22 мкм, переносили в пробирки для ВЭЖХ и загружали в Agilent 1100. ВЭЖХ с автоматическим пробоотборником Agilent серии 1200, ионообменной колонкой Aminex HPX-87H (Bio-Rad, Геркулес, Калифорния, США) и детектором Agilent серии 1200 RI. Метаболиты разделяли с использованием 4 мМ водного раствора H 2 SO 4 со скоростью потока 0.6 мл / мин при 50 ° C. Абсолютные концентрации образцов рассчитывались с использованием линейной модели, построенной на основе стандартной кривой, состоящей из подлинных стандартов мальтотриозы, мальтозы, глюкозы и этанола (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), разведенных в воде в диапазоне 0,2–20 г. / L. Все данные представлены в дополнительной таблице 15.

Количественное определение монотерпенов

Монотерпены были количественно определены с помощью анализа ГХ / МС с использованием системы ГХ / МС Agilent серии 6890 с масс-селективным детектором 5973.Во всех экспериментах вводили 1 мкл образца (без разделения) с использованием He в качестве газа-носителя в колонку CycloSil-B (Agilent, длина 30 м, внутренний диаметр 0,25 мм, толщина пленки 0,25 мкм, кат. 112-6632). Газ-носитель поддерживали с постоянной скоростью потока 1,0 мл / мин, а режим EMV был установлен на коэффициент усиления 1.

Отбор проб, температурный режим печи и ионный мониторинг были оптимизированы для каждого эксперимента: для количественной оценки производства линалоола и гераниола. в ситах для терпен-синтазы образцы центрифугировали и собирали органическую фазу (наложенный растворитель), разбавленную 1:10 этилацетатом (Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA), переносили в стеклянный флакон для ГХ и вводили в колонку для ГХ. Для образцов, соответствующих экрану LIS, температуру печи поддерживали на уровне 50 ° C в течение 12 минут с последующим повышением со скоростью 10 ° C / мин до температуры 190 ° C и повышением со скоростью 50 ° C / мин до конечного значения. температуре 250 ° C, а затем выдерживали при 250 ° C в течение 1 мин. Задержка растворителя была установлена ​​на 20 минут, и МС был установлен в режим SIM для сбора данных, мониторинга m / z ионов 80, 93 и 121. Для образцов, соответствующих экрану гераниолсинтазы, поддерживалась температура печи. при 50 ° C в течение 5 минут, затем с линейным изменением со скоростью 30 ° C / мин до температуры 135 ° C, затем с линейным изменением со скоростью 5 ° C / мин до температуры 145 ° C, затем с линейным изменением со скоростью 30 ° C / мин до температуре 250 ° C и выдерживали при 250 ° C в течение 1 мин.Задержка растворителя была установлена ​​на 10,8 мин, а МС был настроен на мониторинг m / z ионов 69, 93, 111 и 123. Для количественного определения линалоола и гераниола в микроаэробных ферментациях, проводимых с пивными дрожжами, образцы были извлечены в день. 5 с использованием этилацетата. Образцы ферментации собирали и центрифугировали, 1600 мкл супернатанта смешивали с этилацетатом в соотношении 4: 1 в 96-луночном планшете, планшет герметично закрывали и встряхивали в течение 2 мин, затем центрифугировали при 3000 × г в течение 5 мин и 30 мкл этилацетата переносили в стеклянный сосуд для ГХ.Полученный препарат вводили в колонку для ГХ. Для количественного определения линалоола и гераниола в различных коммерческих сортах пива 2 мл этилацетата добавляли к 8 мл пива в стеклянных пробирках (Kimble Chase, Rockwood, TN, USA). Его перемешивали вручную в течение 2 минут и центрифугировали при 1000 × г в течение 10 минут. Тридцать микролитров этилацетатного слоя переносили в стеклянные сосуды для ГХ, и полученный препарат вводили в колонку для ГХ. Как для экспериментов по микроаэробной ферментации, так и для отбора проб коммерческого пива температуру печи поддерживали на уровне 50 ° C в течение 5 минут с последующим повышением со скоростью 5 ° C / мин до температуры 200 ° C и увеличением на 50 ° C / мин до конечной температуры 250 ° C, а затем выдерживают при 250 ° C в течение 1 мин.Задержка растворителя была установлена ​​на 5 минут, а МС был настроен на мониторинг мкм / z ионов 55, 69, 71, 80, 81, 93, 95, 107, 121, 123 и 136.

Площади пиков линалоол и гераниол определяли количественно с использованием программного обеспечения MSD Productivity ChemStation (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США). Абсолютные концентрации образцов рассчитывали с использованием линейной модели, построенной на основе стандартной кривой, составленной для подлинных стандартов линалоола и гераниола (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США).Для экспериментов по скринингу монотерпенсинтазы стандарты разбавляли этилацетатом в диапазоне 0,2–50 мг / л. Для экспериментов по микроаэробной ферментации и отбора проб коммерческого пива стандарты добавляли к препарату, экстрагированному из образца ферментации родительского штамма (т. Е. Контрольному препарату, используемому для обеспечения точного базового сигнала) в диапазоне 0,2–10 мг / л. При вычислении фактических концентраций кажущиеся концентрации были масштабированы на основе разведения или концентрации в препарате для инъекции ГХ.

Proteomics

Данные о содержании белка представлены в дополнительной таблице 16. Образцы культуры (5 мл) отбирали через 2 дня, встряхивали и центрифугировали при 3000 × г в течение 5 минут. Супернатант отбрасывали, а осадок мгновенно замораживали. Осадки клеток на планшетах лизировали осаждением хлороформ-метанол, как описано ниже, а образцы в пробирках лизировали путем повторного суспендирования осадка в 600 мкл буфера для лизиса дрожжей (6 М мочевина в 500 мМ бикарбоната аммония) с последующим взбиванием шариков. с шариками из диоксида циркония / диоксида кремния 500 мкл (0.Диаметр 5 мм; BioSpec Products, Бартлсвилл, Оклахома, США). Образцы в пробирках подвергали взбиванию в течение пяти циклов по 1 мин с 30 с на льду между циклами. Затем их центрифугировали в настольной центрифуге на максимальной скорости в течение 2 мин для осаждения обломков клеток, а прозрачный лизат переносили в свежие пробирки. Лизис клеток на планшете и осаждение белка достигали с использованием экстракции хлороформ-метанол 37 . Осадки ресуспендировали в 60 мкл метанола и 100 мкл хлороформа, а затем в 50 мкл гранул диоксида циркония / диоксида кремния (0.Диаметр 5 мм; BioSpec Products, Bartlesville, OK, USA) добавляли в каждую лунку. Планшет подвергали ударным нагрузкам в течение пяти циклов по 1 мин с 30 с на льду между циклами. Супернатанты переносили в новый планшет и добавляли 30 мкл воды в каждую лунку. Планшет центрифугировали 10 мин при максимальной скорости, чтобы вызвать разделение фаз. Слои метанола и воды удаляли, а затем в каждую лунку добавляли 60 мкл метанола. Планшет центрифугировали еще 10 мин при максимальной скорости, затем слои хлороформа и метанола удаляли и осадки белка сушили при комнатной температуре в течение 30 мин перед повторным суспендированием в 100 мМ бикарбонате аммония с 20% метанолом.

Концентрацию белка в образцах измеряли с помощью набора DC Protein Assay Kit (Bio-Rad, Hercules, CA, USA), используя бычий сывороточный альбумин в качестве стандарта. Всего 50 мкг белка из каждого образца переваривали трипсином для целевого протеомного анализа. Образцы белка восстанавливали путем добавления трис 2- (карбоксиэтил) фосфина до конечной концентрации 5 мМ с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 30 минут. Для алкилирования образцов белка добавляли йодацетамид до конечной концентрации 10 мМ, а затем инкубировали в течение 30 мин в темноте при комнатной температуре.Трипсин добавляли в соотношении трипсин: общий белок 1:50, и образцы инкубировали в течение ночи при 37 ° C.

Пептиды анализировали с использованием системы жидкостной хроматографии Agilent 1290, соединенной с масс-спектрометром Agilent 6460 QQQ (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США). Образцы пептида (10–20 мкг [LC2]) разделяли на колонке Ascentis Express Peptide ES-C18 (размер частиц 2,7 мкм, размер пор 160 Å, длина 5 см × внутренний диаметр 2,1 мм, соединенный с колонкой 5 мм × 2,1 мм. id защитная колонка с аналогичным размером частиц и пор; Sigma-Aldrich, St.Луис, штат Миссури, США), при этом система работала со скоростью потока 0,400 мл / мин и отсеком колонки при 60 ° C. Пептиды элюировали в масс-спектрометр через градиент с начальными исходными условиями 95% буфера A (0,1% муравьиной кислоты) и 5% буфера B (99,9% ацетонитрила, 0,1% муравьиной кислоты). Буфер B поддерживали на уровне 5% в течение 1,5 мин, а затем увеличивали до 35% буфера B в течение 3,5 мин. Буфер B был дополнительно увеличен до 80% за 0,5 мин, где он выдерживался в течение 1 минуты, а затем снова снизился до 5% буфера B за 0.3 мин, где ее выдерживали в течение 0,2 мин для повторного уравновешивания колонки до начального начального состояния. Пептиды были ионизированы источником Agilent Jet Stream ESI, работающим в режиме положительных ионов со следующими параметрами источника: температура газа = 250 ° C, поток газа = 13 л / мин, давление распылителя = 35 фунтов на квадратный дюйм, температура газа в оболочке = 250 ° C, поток газа через оболочку = 11 л / мин, VCap = 3500 В. Данные были получены с помощью Agilent MassHunter, версия B.08.00. Полученные файлы данных были обработаны с использованием Skyline 38 версии 3.6 (MacCoss Lab, Вашингтонский университет, Сиэтл, Вашингтон, США), а количественная оценка пиков была уточнена с помощью mProphet 39 в Skyline.

Анализ данных

Анализ данных проводился с использованием языка статистического программирования R 40 . Дополнительные библиотеки использовались для функций визуализации данных 41,42,43,44,45 . Для тепловых карт анализа белков и метаболитов (рис. 2e и дополнительный рис. 9) относительные уровни были представлены следующим образом: силы промоторов были представлены как доли от их ранее сообщенного рангового порядка 24 в диапазоне от P RNR2 (0 ) на П ТДх4 (1).\ prime = \ frac {{s_i — {\ mathrm {min}} (S)}} {{{\ mathrm {max}} (S) — {\ mathrm {min}} (S)}} $$

(1)

Для анализа сахара неферментированный МЭ был включен в расчет макс / мин. Для сбраживаемых сахаров (т.е. мальтотриозы, мальтозы, глюкозы) масштабированные значения вычитали из 1, чтобы представить близость к желаемому профилю потребления сахара.

Метрика расстояния сконструированного штамма по отношению к данному коммерческому пиву была рассчитана с использованием манхэттенской длины как расстояния между производством монотерпена и концентрацией монотерпена в пиве, а также расстояния между потреблением сахара и родительским штаммом.Сначала для каждого вида, линалоола и гераниола, рассчитывалась разница между log 10 -преобразованными значениями концентрации монотерпена сконструированного штамма и целевой концентрацией монотерпена в пиве. Во-вторых, были рассчитаны абсолютные значения этих различий. Наконец, полученные значения вместе с долей общего сахара, оставшейся после ферментации, усредняли.

Математическое моделирование

На Python были построены три разные модели для прогнозирования продукции монотерпена на основе уровней белка (подробное описание и реализацию см. В дополнительном файле данных 1).Файлы, содержащие данные, используемые для создания прогнозных моделей, включены в качестве дополнительных файлов данных 2 и 3. И гауссовский регрессор, и линейные модели были реализованы с использованием Scikit-learn 46 . Дополнительные уравнения, необходимые для описания линейной модели, приведены в дополнительной таблице 3. Уравнения, описывающие кинетическую модель Михаэлиса – Ментен, приведены в дополнительной таблице 4, а схематическая структура модели представлена ​​на дополнительном рисунке 13. Кинетические параметры были взяты из литература (дополнительная таблица 5) и концентрации белка приведены в дополнительном файле данных 2.Были включены свободные параметры для преобразования относительных количеств белка в абсолютные значения белка. Кроме того, параметр β определял относительное соотношение между эндогенными FPPS и FPPS *.

Модели линейного и гауссовского регрессоров были подобраны с использованием стандартных методов из библиотеки Scikit Learn. Кинетическая модель была построена вручную без внешних библиотек. Чтобы соответствовать кинетической модели, был использован алгоритм дифференциальной эволюции для выполнения оптимизации параметров нелинейной функции стоимости.В частности, сумма квадратов остаточной ошибки прогнозов модели на основе деформаций первой итерации была минимизирована по отношению к ранее описанным параметрам. Кинетические коэффициенты были ограничены, чтобы изменяться на порядок величины от значений, описанных в литературе. Для перекрестной проверки моделей и минимизации переобучения к каждой модели применялась методология исключения по одному. Остаточные погрешности этого метода перекрестной проверки приведены в дополнительной таблице 2.

Анализ, выполненный для прогнозирования степени улучшения характеристик для штаммов второй итерации (рис. 4 и дополнительный рис. 10) по сравнению со случайно созданными штаммами, описан в дополнительном примечании 3.

Анализ токсичности

OD 600 Было проведено измерений в 48-луночных прозрачных планшетах с плоским дном (Corning Inc., Корнинг, Нью-Йорк, США) с использованием считывающего устройства Tecan Infinite F200 PRO с регистрацией каждые 15 мин. Анализ проводился с использованием пользовательских скриптов Python.Кривые роста рассчитывали путем усреднения шести биологических повторов; заштрихованные области представляют одно стандартное отклонение от среднего. Скорость роста рассчитывалась со скользящим окном 5 ч, что позволяло найти максимальную скорость роста. Скорость роста представлена ​​как среднее значение шести биологических повторов; планки погрешностей представляют собой 95% доверительные интервалы (дополнительный рисунок 12).

Пилотные ферментации

Штаммы наносили штрихами на среду YPD и выращивали в течение 2 дней при 25 ° C. Одиночные колонии использовали для инокуляции исходных культур объемом 5 мл в стеклянные пробирки, которые выращивали в течение 2 дней при 20 ° C со встряхиванием при 200 об / мин.Полученные культуры использовали для инокуляции 1 л культур в 2 л стеклянные колбы Эрленмейера, которые затем выращивали в течение 3 дней при 20 ° C со встряхиванием со скоростью 200 об / мин. Штаммы выращивали в базовой среде, состоящей из 100 г / л ME (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США). Затем полученные культуры использовали для инокуляции промышленных ферментаций сусла, произведенного на экспериментальной пивоварне объемом 1,76 гл.

Для первой серии ферментаций 35 кг двухрядного солода измельчали ​​и добавляли к 105 л деионизированной воды, обработанной 79.15 г пивоваренных солей. Затирание проводили в течение 30 минут при 65 ° C, 10 минут при 67 ° C и 10 минут при 76 ° C. Суслу давали рециркулировать в течение 10 минут и отделяли фильтрованием. Барботирование происходило в течение 58 минут, давая конечный объем перед кипячением в варочном котле 215 л. Сусло кипятили до тех пор, пока оно не достигло конечного объема 197 л и плотности 11,65 ° Плато. Добавки в чайник включали 125 г гранул хмеля Magnum, 15,1 г питательных веществ для дрожжей Yeastex и 15 г Protofloc (Murphy and Son, Ноттингем, Великобритания).Ингредиенты были получены от Brewers Supply Group (Шакопи, Миннесота, США), если не указано иное. После отделения сусла от горячего осадка оно было перенесено в четыре специализированных ферментера на 56 л (JVNW, Канби, Орегон, США), каждый из которых был наполнен до 40 л. Пиво ферментировали при 19 ° C до достижения конечной плотности. в течение дополнительных 24 часов для удаления вицинального дикетона (VDK), а затем кондиционировали на холоде при 0 ° C. Продолжительность ферментации и, в свою очередь, продолжительность холодного кондиционирования зависела от штамма.Образцы отбирали каждые 24 часа для измерения ° Плато и pH (см. Дополнительный рисунок 11). Полученное пиво фильтровали под давлением и газировали перед хранением в бочонках емкостью 7,75 галлона. Образцы были собраны во время процесса кегирования для анализа Alcolyzer (Anton Paar, Ashland, VA) (см. Дополнительную таблицу 17).

Для второй серии ферментаций 35 кг двухрядного солода измельчали ​​и добавляли к 105 л деионизированной воды, обработанной 79 г пивоваренных солей. Затирание проводили в течение 30 минут при 65 ° C, 10 минут при 67 ° C и 10 минут при 76 ° C.Суслу давали рециркулировать в течение 10 минут и отделяли фильтрованием. Барботирование происходило в течение 52 мин, давая конечный объем перед кипячением в варочном котле 214 л. Сусло кипятили до достижения конечного объема 194 л и плотности 11,25 ° Плато. Добавки в чайник включали 97,01 г гранул хмеля Galena, 15,1 г питательных веществ для дрожжей Yeastex и 15 г Protofloc (Murphy and Son, Ноттингем, Соединенное Королевство). Ингредиенты были получены от Brewers Supply Group (Шакопи, Миннесота), если не указано иное.После отделения сусла от горячего осадка оно было перенесено в четыре специализированных ферментера на 56 л (JVNW, Canby, OR), каждый из которых был наполнен до 40 л. Пиво ферментировали при 19 ° C до достижения конечной плотности и выдерживали в течение некоторого времени. дополнительные 24 часа для удаления VDK, а затем холодное кондиционирование при 0 ° C. Продолжительность ферментации и, в свою очередь, продолжительность холодного кондиционирования зависела от штамма. Образцы отбирали каждые 24 часа для измерения ° Плато и pH (см. Дополнительный рисунок 11). Через 48 часов при 0 ° C 88,5 г сухого хмеля Cascade (либо из Вашингтона, либо из Айдахо) добавляли в два ферментера, содержащих родительский штамм WLP001 .Сухой хмель оставляли на пиве при 1,67 ° C на 1 неделю перед фильтрацией. Полученное пиво фильтровали под давлением и газировали перед хранением в бочонках емкостью 7,75 галлона. Образцы были собраны во время процесса кегирования для анализа Alcolyzer (Антон Паар, Ашленд, Вирджиния, США) (см. Дополнительную таблицу 18).

Сенсорный анализ

Одобрение Институционального наблюдательного совета на исследования на людях было получено от Управления по защите человека в Калифорнийском университете в Беркли (номер протокола CPHS 2017-05-9941).Комитет по защите прав человека рассмотрел и одобрил заявку в соответствии с 7-й категорией федеральных нормативных актов.

Эксперты: Органолептический анализ сваренного пива был проведен в Lagunitas Brewing Company (Петалума, Калифорния, США). Первая группа состояла из 27 сотрудников-участников (17 мужчин и 10 женщин), вторая — из 13 сотрудников-участников (11 мужчин и 2 женщины), с опытом от 2 до 154 дегустационных сессий, которые посетили в 2017 календарном году. Возраст от среднего до среднего. От 20 до 50 лет.Все участники прошли базовую сенсорную подготовку в соответствии со стандартами Lagunitas.

Органолептический анализ: образцы объемом 2 унции были представлены в прозрачных стаканах для бренди на 6 унций (Либби, Толедо, Огайо, США). Каждый член группы получил пять очков, один контрольный и четыре образца (один слепой контроль и три переменные), расположенных случайным образом с помощью сбалансированной блочной конструкции. Блок-дизайн и сбор данных были выполнены с использованием программного обеспечения EyeQuestion ® (Logic8 BV, Нидерланды). За один присест участников попросили оценить интенсивность хмелевого аромата по сравнению с контролем по 9-балльной порядковой шкале, закрепленной на одном конце с отметкой «Нет разницы», а на другом конце — «Крайняя разница».”

Анализ данных: данные были проанализированы с использованием теста Даннета в сочетании с односторонним дисперсионным анализом с использованием EyeOpenR ® (Logic8 BV, Нидерланды). Анализ проводился с доверительной вероятностью 95%. Слепой контроль используется в качестве эталонной выборки для учета возможной систематической ошибки оценки.

Сухое охмеление для оценки вариации между препаратами хмеля

Родительский штамм WLP001 наносили штрихами на среду YPD и выращивали в течение 2 дней при 25 ° C.Одиночная колония использовалась для инокуляции начальной 50 мл прекультуры в 250 мл стеклянной колбе Эрленмейера, которую выращивали в течение 1 дня при 20 ° C со встряхиванием при 200 об / мин. Штамм выращивали в базовой среде, состоящей из 100 г / л ME (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) с добавлением YPD. Полученную культуру использовали для инокуляции предкультуры объемом 1 л в стеклянной колбе Эрленмейера на 2 л, которую затем выращивали в течение 2 дней при 20 ° C со встряхиванием при 200 об / мин. Полученную культуру затем использовали для инокуляции четырех 2-литровых культур в 4-литровых стеклянных колбах Эрленмейера, которые затем выращивали в течение 1 дня при 20 ° C со встряхиванием со скоростью 200 об / мин.Затем полученные культуры использовали для инокуляции 8 л культур в 3-галлонных стеклянных бутылях (Midwest Supplies, Розвилл, Миннесота, США). Эти культуры были оборудованы односторонней воздушной пробкой для микроаэробной ферментации и выращивались в течение 6 дней при 20 ° C. Тем временем пять различных образцов хмеля Cascade, выращенных на фермах на северо-западе Тихого океана, были получены от YCH Hops (Якима, Вашингтон, США). Образцы хмеля измельчали ​​с помощью ступки с пестиком и жидкого азота. На 6 день из ферментаций отбирали образцы (в качестве контролей без охмеления) и к каждой ферментации добавляли 25 г хмеля.Хмель оставляли настаиваться на 3 дня, после чего образцы собирали для анализа ГХ / МС.

Вариации от партии к партии

Штаммы наносили штрихами на среду YPD и выращивали в течение 2 дней при 25 ° C. Одиночные колонии использовали для инокуляции исходных 5 мл прекультур в стеклянных пробирках, которые выращивали в течение 2 дней при 20 ° C со встряхиванием при 200 об / мин. Штаммы выращивали в базовой среде, состоящей из 100 г / л ME (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США). Полученные культуры использовали для инокуляции 500 мл прекультур в 2-литровых стеклянных колбах Эрленмейера, которые затем выращивали в течение 1 дня при 20 ° C со встряхиванием со скоростью 200 об / мин.Затем полученные культуры использовали для инокуляции 8 л культур в 3-галлонных стеклянных бутылях (Midwest Supplies, Розвилл, Миннесота, США). Эти культуры были снабжены односторонним воздушным затвором для микроаэробной ферментации и выращивались в течение 12 дней при 20 ° C. Образцы были взяты на 12 день для анализа ГХ / МС.

Доступность данных

Авторы заявляют, что все данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны в документе и файлах с дополнительной информацией к нему. Данные о последовательностях и штаммы, полученные в этом исследовании, были депонированы в публичном реестре JBEI.См. Дополнительные таблицы 6–13 для получения информации о последовательностях конструкций и штаммах. Доступ к компьютерному коду, используемому в этом исследовании, можно получить из дополнительных данных 1.

Процесс производства человеческого проинсулина в Saccharomyces cerevisiae

Чтобы разработать крупномасштабный процесс ферментации для производства человеческого проинсулина в дрожжах, была изучена внутриклеточная экспрессия продукта слияния супероксиддисмутазы человека и человеческого проинсулина (SOD-PI).Экспрессия SOD-PI в Saccharomyces cerevisiae регулируется промотором гибридной алкогольдегидрогеназы 2 / глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. Промотор подавляется глюкозой и подавляется истощением глюкозы. Хотя показано, что генетическая стабильность конструкции является плохой в условиях, индуцирующих продукт, в экспериментах с встряхиваемыми колбами показано, что стабильный потенциал экспрессии может поддерживаться в сложной среде более 60 поколений за счет поддержания избытка глюкозы на протяжении всего культивирования.Эти результаты были подтверждены на непрерывных культурах в экспериментах с хемостатом и турбидостатом. Добавление аналогов глюкозы глюкозамина, 2-дезоксиглюкозы, метилглюкозы и тиоглюкозы также приводит к подавлению образования SOD-PI. Однако аналоги не подходят для улучшения генетической стабильности во время размножения из-за ингибирования роста. В экспериментах по периодической ферментации в сложной среде при 30 ° C было продемонстрировано, что начальные концентрации глюкозы до 50 г / л приводят к высоким специфическим выходам SOD-PI, давая общий выход до 700 мг SOD-PI / л, тогда как более высокие концентрации глюкозы приводят как к более низким удельным, так и к общему выходу из-за истощения критических компонентов среды в период производства.В экспериментах с подпиткой при 30 ° C было возможно получить высокие удельные выходы SOD-PI даже при высоких концентрациях биомассы путем подачи глюкозы с постоянной скоростью 1,5 г / л / ч в течение 40 часов с последующей подачей этанола при температуре 1,0 г / л / час в течение 24 часов, что дает общий выход 1200 мг / л. Снижение температуры с 30 до 26 ° C приводит к увеличению выхода в периодическом эксперименте, а также в экспериментах с подпиткой. Оптимизированный процесс периодической ферментации с подпиткой, который подходит для масштабирования до уровня кубических метров, был протестирован на 200-литровых ферментациях, что привело к выходам более 1500 мг / л слитого белка, который удобно использовать в качестве предшественника в производство рекомбинантного проинсулина человека.

границ | Метаболическая инженерия микроорганизмов для производства флавоноидов

Введение

Флавоноиды — это особый класс встречающихся в природе вторичных метаболитов, которые синтезируются растениями (Pandey et al., 2016) и грибами (Correa et al., 2011). Химически все флавоноиды обладают общей структурой 15-углеродного скелета с двумя фенильными кольцами (кольца A и B), соединенными гетероциклическим кольцом (кольцо C).В путях биосинтеза флавоноидов кольцо А образуется из малонил-КоА, а кольцо В образуется из 4-кумароил-КоА, который синтезируется из фенилаланина через путь шикимата (Averesch and Krömer, 2018). В зависимости от химической структуры флавоноиды можно разделить на несколько различных подкатегорий, таких как халконы, флаваноны, флавоны, изофлавоны, флавонолы, флаванонолы, флаванолы и антоцианы (Tohge et al., 2017) (Рисунок 1).

Рисунок 1. Молекулярные структуры различных подклассов флавоноидов.Основа каждого подкласса окрашена в синий цвет.

Флавоноиды выполняют многие важные функции в растениях, такие как формирование пигментации для окраски цветов (Nakayama et al., 2000), симбиотическая фиксация азота (Fox et al., 2001) и защита от ультрафиолета (Kootstra, 1994). Кроме того, флавоноиды демонстрируют значительное физиологическое и биохимическое воздействие на млекопитающих из-за их уникальной химической структуры. Большинство флавоноидов обладают отличными антиоксидантными свойствами (Naderi et al., 2003), противовоспалительными (Kim et al., 2004), антибактериальной (Cushnie, Lamb, 2011) и противоопухолевой (Ravishankar et al., 2013) активностью; таким образом, они широко используются в пищевой, нутрицевтической и фармацевтической промышленности (Kay et al., 2012; Georgiev et al., 2014; Hajimehdipoor et al., 2014). Например, апигенин можно использовать для лечения метаболического синдрома, вызванного диетой с высоким содержанием жиров и фруктозы, путем снижения уровней лептина и повышения уровней адипонектина (Zhang et al., 2018). Галлат эпигаллокатехина и нарингенин способны поддерживать баланс липидов и жиров в крови (Zhang et al., 2018). Кверцетин, генистеин и нарингенин оказывают значительное влияние на снижение уровней экспрессии провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли α и интерлейкина 6 (Zhang et al., 2018). Благодаря их значительной биоактивности мировой рынок флавоноидов быстро растет и, как ожидается, достигнет 1,05 миллиарда долларов в 2021 году (Shah et al., 2019).

В настоящее время производство флавоноидов в основном зависит от экстракции растений, которая ограничена трудностями в доступе и поставке сырья, низкой распространенности и доступности в растениях, а также низким выходом продукта (Jiang et al., 2005; Pyne et al., 2019). Химические методы производства флавоноидов также не являются предпочтительными из-за сложных процессов, строгих условий реакции и плохой селективности (Pyne et al., 2019). В качестве альтернативы введение естественных путей биосинтеза флавоноидов из растений в микробных хозяев с помощью синтетической биологии и стратегий метаболической инженерии представляет собой возможный подход к производству флавоноидов. В 2003 году впервые было сообщено о микробном синтезе флавоноидов; с тех пор в микроорганизмах были успешно сконструированы различные пути биосинтеза флавоноидов (Hwang et al., 2003). В последнее время строительство фабрик микробных клеток для эффективного производства флавоноидов достигло больших успехов (Pei et al., 2020; Wang et al., 2020; Yang et al., 2020). В этой статье мы резюмируем недавние и заметные достижения в области метаболической инженерии и синтетической биологии в направлении синтеза флавоноидов с соответствующими примерами случаев (таблица 1). Представлены эффекты для создания искусственных путей биосинтеза флавоноидов в микробах и для оптимизации титра продуктов, выхода и продуктивности.

Таблица 1. Метаболическая инженерия продукции флавоноидов у микроорганизмов.

Метаболическая инженерия микроорганизмов для производства флавоноидов

Путь биосинтеза флавоноидов у растений был четко проиллюстрирован, который простирается от пути шикимата (Falcone Ferreyra et al., 2012) (Рисунок 2). По этому пути природные предшественники фенилаланин и тирозин превращаются в p -кумароил-КоА. Затем одна молекула p -кумароил-КоА и три молекулы малонил-КоА превращаются в халкон нарингенина посредством циклизации Клайзена под действием халконсинтазы (CHS).Последовательно халкон нарингенина автоматически превращается в нарингенин или катализируется изомеразой халкона (CHI). Образующийся нарингенин на этом пути служит важным промежуточным звеном для синтеза других классов флавоноидов. Например, флавоны образуются в результате экспрессии флавон-синтазы (FNS). Изофлавоноиды образуются при введении изофлавон-синтазы (IFS). Совместная экспрессия флавоноид-3-гидроксилазы (F3H) и флавонолсинтазы (FLS) приводит к образованию флавонолов, тогда как флаванолы могут быть получены путем совместной экспрессии F3H, дигидрофлавонол-4-редуктазы (DFR) и лейкоантоцианидинредуктазы (LAR) и дальнейшего введения антоцианида (синтазина). ANS) в этот путь может генерировать антоцианы.В последние годы, с развитием метаболической инженерии и синтетической биологии, все больше и больше флавоноидов получают биосинтез (Shah et al., 2019; Nabavi et al., 2020).

Рисунок 2. Биосинтетические пути флавоноидов в растениях. TAL, тирозин-аммиаклиаза; PAL, фенилаланинаммиаклиаза; C4H, циннамат-4-гидроксилаза; CPR, редуктаза цитохрома P450; 4CL, 4-кумароил-КоА лигаза; АСС, ацетил-КоА карбоксилаза; CHS, халкон-синтаза; CHI, халконизомераза; ФНС, флавон-синтаза; IFS, изофлавон-синтаза; F3H, флаванон-3β-гидроксилаза; FLS, флавонолсинтаза; DFR, дигидрофлавонолредуктаза; LAR, лейкоантоцианидин редуктаза; ANS, антоцианидинсинтаза.Сплошные линии указывают на один шаг, а пунктирные линии — на несколько шагов.

Флаваноны

Флаваноны, включая нарингенин, пиноцембрин и эриодиктиол, являются первыми флавоноидными продуктами в пути биосинтеза флавоноидов. Обычно они присутствуют в цитрусовых, таких как грейпфрут (Peterson et al., 2006), апельсины (Khan et al., 2010) и лимоны (Peterson et al., 2006), и обладают противовоспалительным действием (Bano et al. , 2013), антиоксидант (Miranda et al., 2000), противоопухолевый (Ketabforoosh et al., 2014) и другие важные фармакологические мероприятия. Основным скелетом флаванонов является 2-фенилхромоген, для которого характерно насыщение двойной связи C2 – C3. Структура флаванонов очень активна, и ее можно модифицировать гидроксилированием (Britsch and Grisebach, 1986), метилированием (Koirala et al., 2016) и гликозилированием (Di Majo et al., 2005). Биосинтез нарингенина из предшественника p -кумариновой кислоты был достигнут в Corynebacterium glutamicum за счет сверхэкспрессии CHS и CHI из Petunia hybrida .Нарушая конкурирующие пути, в сконструированных штаммах-хозяевах было произведено 35 мг / л нарингенина (Kallscheuer et al., 2016). Считалось, что низкие титры ограничены низкой ферментативной активностью CHS. В качестве альтернативы, Gao et al. (2019) представили SmCHS2 из Silybum marianum в Saccharomyces cerevisiae и получили 648,63 мг / л нарингенина путем экзогенного кормления p -кумаровой кислотой.

De novo также был достигнут биосинтез флаванонов из простых источников углерода.Santos et al. представили гены RgTAL (кодирующий тирозин-аммиачную лиазу) из Rhodotorula glutinosa , Pc4CL (кодирующий 4-кумаровую кислоту-КоА-лигазу) из Petroselinum crispum , PhCHS s и гибрид P. из Medicago sativa в сверхпродуцирующий тирозин штамм S. cerevisiae , что привело к получению 29 мг / л нарингенина с использованием глюкозы в качестве субстрата (Santos et al., 2011). В другом примере путь биосинтеза нарингенина в Arabidopsis thaliana , содержащий фенилаланинаммиаклиазу (PAL), циннамат-4-гидроксилазу (C4H), цитохром P450 редуктазу (CPR), 4CL , CHS , и С.cerevisiae . Исходный рекомбинантный штамм-хозяин генерировал только 1,4 мг / л нарингенина из глюкозы. Для дальнейшего улучшения титра эффект подавления обратной связи был устранен путем делеции ARO3 и введения мутанта ARO4 G 226 S . В результате продукция нарингенина увеличилась до 2,8 мг / л. Более того, нарушение конкурирующего пути и усиление поступления предшественника p -кумаровой кислоты позволило штамму хозяина продуцировать 54.5 мг / л нарингенина в экспериментах с встряхиваемыми колбами (Koopman et al., 2012). Недостаточная поставка прекурсора по-прежнему является доминирующим фактором, ограничивающим скорость производства нарингенина на высоком уровне.

Малонил-КоА не только является важным предшественником для производства флаванонов, но также является важным промежуточным продуктом для синтеза жирных кислот, поддерживающих рост клеток в микроорганизмах (Takamura and Nomura, 1988). Таким образом, существует компромиссное соотношение между биосинтезом флаванона и ростом клеток.Чтобы сбалансировать производственную фазу и фазу роста, Леонард и др. (2008) сконструировали путь ассимиляции малоната в рекомбинантном нарингенин-продуцирующем штамме Escherichia coli путем сверхэкспрессии малонатсинтазы (MatB) и белка-носителя малоната (MatC), выделенных из Rhizobium trifolii . Введение пути ассимиляции малоната позволяет сконструированному штамму E. coli синтезировать малонил-КоА путем экзогенного питания малонатом. Наконец, рекомбинантный E.coli продуцировал 155 мг / л нарингенина, что указывает на 2,7-кратное улучшение титра по сравнению с родительским штаммом без сверхэкспрессии пути ассимиляции малоната (Leonard et al., 2008). Церуленин представляет собой ингибитор синтазы жирных кислот для подавления уровней экспрессии fabB и fabF . Согласно отчету, добавление 200 мкМ церуленина может увеличить концентрацию малонил-КоА с 2 пмоль / мг сухого веса клеток (CDW) до 105 пмоль / мг CDW за 1,5 часа (van Summeren-Wesenhagen and Marienhagen, 2015).За счет экзогенного добавления церуленина в культуры титр нарингенина увеличивался с 29 мг / л до 84 мг / л в сконструированных штаммах-хозяевах (Santos et al., 2011). Хотя эти стратегии могут эффективно повышать уровень малонил-КоА в сконструированном штамме-хозяине, тем самым увеличивая титр флаванонов, высокая стоимость малоната и церуленина ограничивала их использование в производстве флаванонов на высоком уровне. У микробов малонил-КоА образуется из ацетил-КоА, катализируемого комплексом ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС).Леонард и др. (2007) представили ACC из Pseudomonas luminescens в E. coli ; титр пиноцембрина достиг 196 мг / л, демонстрируя увеличение титра в 5,8 раза по сравнению с таковым в контрольных штаммах. Кроме того, доступность малонил-КоА также может быть улучшена за счет использования кластерной системы интерференции коротких палиндромных повторов с регулярными интервалами (CRISPRi) для подавления уровня экспрессии генов, участвующих в основных метаболических путях. Например, Wu et al.(2015) использовали систему CRISPRi для подавления уровня экспрессии генов fabF , fumC , fabB , suC и adhE в рекомбинантных E. coli для перенаправления потока углерода в направлении малониловой кислоты. -Синтез CoA. Полученный штамм генерировал 421,6 мг / л нарингенина из тирозина, что является самым высоким показателем продуцирования нарингенина, о котором сообщалось до сих пор (Wu et al., 2015). Недавно Лю и соавт. (2017) пытались улучшить титр нарингенина на S.cerevisiae путем разделения пути биосинтеза нарингенина на три модуля: первый модуль, содержащий TAL, 4CL, CHS и CHI, применялся для биосинтеза нарингенина. Второй модуль, несущий ацетил-КоА-синтазу, АТФ-цитратлиазу и АСС, использовали для накопления малонил-КоА, тогда как третий модуль, несущий мутант ARO4 K 229 L , использовали для производства большего количества тирозина. Конструирование и интеграция этих трех модулей в конечный штамм привели к получению 90 мг / л нарингенина из глюкозы (Lyu et al., 2017). В другом примере был применен итеративный высокопроизводительный метод скрининга для точной настройки уровня экспрессии генов биосинтетического пути нарингенина. Была сконструирована библиотека промоторов, содержащая серию конститутивных промоторов с разной силой. Эти промоторы случайным образом помещали перед генами пути биосинтеза нарингенина. После нескольких раундов высокопроизводительного скрининга лучший рекомбинантный штамм E. coli продуцировал 191,9 мг / л нарингенина, что представляет собой двукратное увеличение титра по сравнению с титром в штамме, оптимизированном с использованием традиционной стратегии модульной оптимизации (Zhou et al. ., 2019).

На основе пути биосинтеза нарингенина эриодиктиол может быть получен путем введения F3’H в этот путь. 4-гидроксифенилацетат-3-гидроксилаза (EcHpaBC) была идентифицирована и охарактеризована из E. coli . Он способен напрямую преобразовывать нарингенин в эриодиктиол с продуцированием 62,7 мг / л эриодиктиола (Jones et al., 2016a). В другом примере цитохром P450 F3’H, выделенный из Gerbera hybrida , функционально экспрессировался в S.cerevisiae , в результате чего из нарингенина образуется эриодиктиол 200 мг / л (Amor et al., 2010). Кроме того, при прямом введении кофейной кислоты, а не p -кумаровой кислоты в качестве предшественника, эриодиктиол также может быть биосинтезирован посредством сверхэкспрессии 4CL, CHS и CHI. Fowler et al. (2009) ввели 4CL, CHS и CHI в E. coli ; 114 мг / л эриодиктиола получали путем экзогенного добавления кофеиновой кислоты в культуры. De novo Биосинтез эриодиктиола из простого источника углерода в г.coli также была получена путем коэкспрессии TAL, 4CL, CHS и CHI с цитохромом P450 F3’H. В этом исследовании слитый белок (tF3’H-tCPR) был создан путем слияния усеченного F3’H с усеченным CPR для улучшения растворимости и ферментативной активности F3’H. Наконец, только 5,7 мг / л эриодиктиола было получено с использованием глюкозы в качестве субстрата (Zhu et al., 2014). Низкая каталитическая эффективность F3’H все еще является фактором, ограничивающим скорость этого пути. Считается, что по сравнению с дрожжами бактериальным хозяевам обычно трудно экспрессировать ферменты цитохрома P450, потому что они неспособны выполнять посттрансляционные модификации и экспрессию мембранных белков.При переносе пути биосинтеза эриодиктиола de novo в S. cerevisiae титр эриодиктиола улучшился до 152 мг / л по сравнению с глюкозой (Eichenberger et al., 2018).

Флавоны

Структурно флавоны соответствуют подгруппе флавоноидов, которые характеризуются основной цепью 2-фенилхромоген-4-она и имеют двойную связь между C2 и C3. Флавоны обычно содержатся во фруктах и ​​овощах, таких как морковь, петрушка, мята, красный перец и перец чили (Panche et al., 2016) и обладают огромными преимуществами для здоровья, такими как противовоспалительное (Huang and Ho, 2010), противоопухолевое (Li-Weber, 2009), антиоксидантное (Škerget et al., 2005), гипогликемическое и гиполипидемическое действие (Sharma et al. , 2008) и профилактике сердечных заболеваний (Hirvonen et al., 2001). Апигенин, обычный флавон, можно синтезировать из нарингенина, катализируемого ФНС. Первый случай биосинтеза апигенина в микроорганизмах был зарегистрирован в 2006 году. Leonard et al. (2006) представили 4CL, CHS, CHI и FNS от P.crispum в E. coli ; 415 мкг / л апигенина было произведено из p -кумаровой кислоты, а степень превращения составила всего 2,9% (Леонард и др., 2006). С тех пор сообщалось о непрерывных исследованиях по улучшению производства апигенина. Ли и др. (2015) сконструировали путь биосинтеза апигенина в E. coli , состоящий из 4CL из Oryza sativa , CHS из Populus euramericana , CHI из Medicago truncatula и FNS из Parsley в E.coli , 23 мг / л апигенина получали из p -кумаровой кислоты. Затем титр был дополнительно увеличен до 30 мг / л за счет повышения уровней экспрессии 4CL и CHS (Lee et al., 2015). Гидроксилирование апигенина в положении 3 ‘приводит к лютеолину. Эта реакция обычно катализируется F3’H. Недавно Marin et al. сконструировали путь биосинтеза лютеолина de novo в Streptomyces albus , используя F3’H из A. thaliana , и сгенерировали 0.09 мг / л лютеолина (Marín et al., 2017). Совсем недавно байкалеин (5,6,7-тригидроксифлавон) и скутеллареин (4 ‘, 5,6,7-тетрагидроксифлавон) также были синтезированы в E. coli . Сверхэкспрессия PAL из Rhodotorula toruloides , 4CL и FNS из P. crispum , CHS из P. hybrida , CHI из M. sativa , F6’H (кодирующий флавоноид 6′-гидроксилазу) из Scutellaria и CPR из A. thaliana , байкалеин и скутеллареин могут быть получены из тирозина и фенилаланина соответственно (рис. 3).Чтобы удалить стадию ограничения скорости, гидрофильная модификация 2B1 была включена с N-концевым усеченным F6’H для увеличения его растворимости в E. coli , что привело к получению 8,5 мг / л байкалеина и 47,1 мг / л скутеллареина во встряхиваемой колбе. эксперименты. Дальнейшее повышение доступности малонил-КоА значительно улучшило титры до 23,6 мг / л байкалеина и 106,5 мг / л скутеллареина (Li et al., 2019).

Рисунок 3. Микробное производство скутелларина в E. coli . (A) Биосинтез скутелларина из фенилаланина; (B) биосинтез скутелларина из апигенина. PAL, фенилаланинаммиаклиаза; C4H, циннамат-4-гидроксилаза; 4CL, 4-кумароил-КоА лигаза; CHS, халкон-синтаза; CHI, халконизомераза; FNSII, флавон-синтаза II; F6H, флавон-6-гидроксилаза; F7GAT, флавоноид-7- O -глюкуронозилтрансфераза; UDPGDH, UDP-глюкозодегидрогеназа. Сплошные линии указывают на один шаг, а пунктирные линии — на несколько шагов.

За исключением гидроксилирования, другие модификации, такие как метилирование и гликозилирование, также способствуют расширению структурного разнообразия флавонов.Например, путем введения метильной группы в сайт C7 апигенина получают одно соединение, известное как генкванин. По сравнению с апигенином генкванин проявляет множество новых свойств, включая антибактериальную активность и активность по улавливанию радикалов. Ли и др. (2015) ввели апигенин 7-O -метилтрансферазу (POMT7) из Populus deltoides в штамм E. coli , сверхпродуцирующий апигенин, чтобы сконструировать биосинтетический путь de novo для продукции генкванина; титр генкванина достиг 41 мг / л при использовании глюкозы в качестве источника углерода.Путем введения глюкозильной группы в химическую структуру апигенина в сайте C7 продукт апигенин-7- O -β- D -глюкозид проявляет несколько дополнительных биоактивностей, таких как антипролиферативная и более высокая антиоксидантная активность. Туан и др. достигли продукции апигенин-7- O -β- D -глюкозида из p -кумаровой кислоты в E. coli с помощью гликозилтрансферазы (PaGT3) из Phytolacca americana . Чтобы исключить образование побочных продуктов, была использована стратегия сокультивирования путем разделения всего пути на два штамма.Первый штамм содержит 4CL из Nicotiana tabacum , CHS из P. hybrida , CHI из M. sativa и FNS из Parsley для выработки апигенина из p -кумаровой кислоты, тогда как второй штамм несет PaGT3 и система избыточного продуцирования UDP-глюкозы для превращения апигенина в апигенин-7- O -β- D -глюкозид. Путем оптимизации исходного соотношения инокулята двух штаммов титр апигенин-7- O -β- D -глюкозид достиг 16.6 мг / л, что в 2,5 раза выше, чем у штамма-продуцента монокультур (Thuan et al., 2018). Бревискапин — это неочищенный экстракт флавоноидов, выделенный из Erigeron breviscapus . Он давно используется для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний (Zhong et al., 2005). Основными активными компонентами бревискапина являются скутелларин и апигенин-7- O -глюкуронид. Лю и др. (2018) идентифицировали два ключевых фермента, участвующих в пути биосинтеза бревискапина у E.breviscapus : один представляет собой флавоноид 7- O -глюкуронозилтрансферазу, а другой — флавон-6-гидроксилазу. Введение этих двух ферментов в штамм S. cerevisiae , сверхпродуцирующий апигенин, приводил к получению 108 мг / л скутелларина и 185 мг / л апигенин-7- O -глюкуронида с использованием глюкозы в качестве источника углерода (Liu et al., 2018). Совсем недавно была идентифицирована и охарактеризована C -гликозилтрансфераза (Gt6CGT) из Gentiana triflora . Он проявляет значительную ферментативную активность по превращению апигенина и лютеолина в изовитексин и изоориентин соответственно.Этот фермент был соединен с сахарозосинтазой ( GmSUS ) из Glycine max для регенерации UDP-глюкозы. После оптимизации условий сопряженной реакции производство изовитексина и изоориентина достигло 3772 и 3829 мг / л с молярной степенью конверсии 97,1 и 94,7% соответственно (Pei et al., 2020).

Изофлавоны

Изофлавоны отличаются от флавонов положением фенильной группы в сайте C3, который находится в сайте C2 во флавонах. Они представляют собой класс фитоэстрогенов, продуцируемых бобовыми растениями (Kaufman et al., 1997; Chon, 2013), такие как соя, зеленая фасоль, проростки люцерны и вигна. Изофлавоны действуют как эстрогены в организме человека и могут использоваться для лечения различных гормональных нарушений, таких как рак простаты (Kumar et al., 2004), рак груди (Dong and Qin, 2011), остеопороз (Taku et al., 2011) и сердечно-сосудистые заболевания (Watanabe et al., 2002). Биосинтез изофлавонов может быть достигнут из флаванонов, катализируемых IFS, мембраносвязанной монооксигеназой цитохрома P450. Использование нарингенина и ликвиритигенина в качестве субстратов для IFS, что приводит к образованию генистеина и даидзеина соответственно.Кацуяма и др. (2007) ввели CHS, CHI и IFS, выделенные из Glycyrrhiza echinata , в штамм дрожжей S. cerevisiae ; 0,34 мг / л генистеина получали путем подачи N -ацетилцистеамин-связанной p -кумаровой кислоты в качестве предшественника. Для достижения биосинтеза генистеина из тирозина нарингенин, сверхпродуцирующий штамм E. coli , сокультивировали с рекомбинантным S. cerevisiae , несущим ген IFS , что привело к получению генистеина из тирозина в концентрации 6 мг / л (Katsuyama et al., 2007). Титр был дополнительно увеличен до 100 мг / л путем оптимизации условий совместного культивирования (Horinouchi, 2009). Чтобы избежать ограничений транспорта метаболитов через клеточные стенки двух разных штаммов, полезно собрать весь путь в один штамм. Trantas et al. (2009) реконструировали весь путь биосинтеза генистеина в S. cerevisiae путем коэкспрессии семи генов, кодирующих PAL, CPR, C4H, 4CL, CHS, CHI и IFS. Наилучшим образом сконструированный штамм синтезировал генистеин 0,1 мг / л, когда культуры питались фенилаланином в качестве предшественника (Trantas et al., 2009). Однако экспрессия IFS в бактериях очень затруднена из-за отсутствия системы переноса электронов. Чтобы функционально экспрессировать IFS в E. coli , редокс-партнер CPR из Catharanthus roseus был слит с IFS из G. max с помощью линкерной последовательности глицин-серин-треонин, что позволило ему эффективно переносить электрон от НАД (Ф) Н на субстрат. Затем N -конец этого слитого белка был усечен и добавлен к индивидуальному сигналу распознавания мембраны.Экспрессия этой конструкции в E. coli позволила эффективно продуцировать 10 и 18 мг / г сухой массы клеток генистеина и даидзеина из нарингенина и ликвиритигенина, соответственно (Леонард и Коффас, 2007). В другом исследовании IFS из красного клевера был усечен путем удаления первой 21 аминокислоты на N -конце, а затем он был слит с CPR из риса. Рекомбинант E. coli , экспрессирующий этот слитый белок, может продуцировать генистеин 16 мг / л из нарингенина (Kim et al., 2009).

Химические структуры изофлавонов также могут быть конъюгированы с гидроксилазами, метилтрансферазами и глюкозилтрансферазами с гидроксилазами (Tahara et al., 1991), метильными (Edwards and Dixon, 1991) и гликозильными (Ismail and Hayes, 2005) группами. Сверхэкспрессия гидроксилазы P450 (CYP57B3) из Aspergillus oryzae и СЛР из S. cerevisiae в Pichia pastoris привела к 3,5 мг / л оробола (3′-гидроксиенистеина) в периодической культуре с подпиткой, получавшей генистеин. в качестве предшественника (Ding et al., 2015). Wang et al. дополнительно увеличили титр оробола до 23 мг / л путем конструирования мутантного штамма P. pastoris путем периодической обработки перекисью водорода (Wang et al., 2016). CYP57B3 также использовался для гидроксилирования даидзеина в рекомбинантном штамме P. pastoris . Интересно, что при использовании даидзеина в качестве субстрата были получены три ортогидроксилированных производных даидзеина, включая 8-гидроксидаидзеин (8-OHDe), 3′-гидроксидаидзеин (3′-OHDe) и 6-гидроксидаидзеин (6-OHDe) с превращением скорость 2.4, 0,9 и 36,3% соответственно (Chang et al., 2013). Чтобы улучшить каталитическую эффективность гидроксилазы и избежать образования побочных продуктов, тирозиназа из Bacillus megaterium функционально отображалась на спорах Bacillus subtilis с использованием CotE в качестве якорного белка (Hosseini-Abari et al., 2016). Эта отображаемая спорами тирозиназа способна эффективно гидроксилировать 1 мМ генистеина в 1 мМ оробол со 100% степенью конверсии за 90 минут (Abari and Tayebi, 2019). Разнообразие изофлавонов также можно расширить за счет реакций метилирования.Koirala et al. (2019) сконструировали рекомбинантный штамм E.coli для метилирования изофлавонов путем сверхэкспрессии нативного EcSAM , кодирующего S, -аденозу- L -метионин (SAM) синтазы, и SaOMT2 , кодирующего 90-метил-отрансферазу —. Streptomyces avermitilis . При использовании генистеина и даидзеина в качестве субстратов были получены 4′- O, -метилгенистеин и 4′- O -метил-даидзеин. После оптимизации концентраций субстрата, времени инкубации и условий культивирования, 46.Было получено 81 мг / л 4′- O -метилгенистеина и 102,88 мг / л 4′- O -метилдаидзеина (Koirala et al., 2019). В другом примере генистеин был превращен в 5,7,3′- O -тригидрокси-4′-метоксиизофлавон и 5,7,4′-тригидрокси-3′-метоксиизофлавон двумя последовательными биореакциями, включая 3′-гидроксилирование, катализируемое один рекомбинантный штамм E. coli , содержащий тирозиназу из B. megaterium , а затем метилирование, катализируемое другим рекомбинантным штаммом E.coli , экспрессирующий O -метилтрансферазу из Streptomyces peucetius (Chiang et al., 2017).

Путем введения глюкозилтрансфераз можно получить изофлавоновые гликозиды. Гетерологичная сверхэкспрессия UDP-глюкозилтрансферазы UGT71G1 из M. truncatula позволила рекомбинантному штамму E. coli синтезировать 16,4 мг / л генистеина 7- O -глюкозида и 11,7 мг / л биоханина A 7- O глюкозид из генистеина и биоханин A в 500 мл культуральной среды TB (He et al., 2008).

Флавонолы и флаванолы

Флавонолы можно рассматривать как производные флавонов; их структурное различие заключается в наличии 3-гидроксигруппы на флавонолах, которая отсутствует на флавонах. Флавонолы обычно содержатся в чае, красных винах, фруктах и ​​овощах (Panche et al., 2016). Флавонолы находят широкое применение в фармацевтической промышленности. Например, было доказано, что кверцетин эффективно подавляет метастазирование клеток меланомы (Caltagirone et al., 2000). Фисетин может лечить нейродегенеративные заболевания (Fazel Nabavi et al., 2016), такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Биосинтез флавонолов может быть достигнут путем совместной экспрессии F3H и FLS с флаванонами в качестве предшественников. Лю и др. (2019) ввели F3H и FLS в штамм Y-22 S. cerevisiae , продуцирующий нарингенин, , что придало рекомбинантному штамму способность генерировать кемпферол. Дальнейшие стратегии оптимизации, включая скрининг эффективных ферментов пути, нарушение конкурирующих путей, увеличение поставки предшественников PEP и E4P и митохондриальную инженерию F3H и FLS, значительно улучшили титр кемпферола до 86 мг / л (Lyu et al., 2019). Кверцетин представляет собой 3′-гидроксилированное производное кемпферола. Биосинтез кверцетина был достигнут за счет расширения пути биосинтеза кемпферола за счет сверхэкспрессии F3’H в S. cerevisiae. Когда в культуры добавляли нарингенин, лучший сконструированный штамм-хозяин продуцировал 0,38 мг / л кверцетина в течение 70-часового культивирования (Trantas et al., 2009). Недавно впервые было сообщено о биосинтезе de novo кверцетина у актиномицетов. В этом исследовании искусственный путь, содержащий TAL из Rhodobacter capsulatus , 4CL из S.coelicolor , CHS и CHI из G. max , нарингенин-3-диоксигеназа из P. crispum и FLS и F3’H из A. thaliana были сконструированы и введены в S. albus и S. Кирилл . Рекомбинантный S. albus продуцировал более высокий титр кверцетина 0,1 мг / л (Marín et al., 2018). Физетин имеет очень похожую химическую структуру с кверцетином; гидроксилирование физетина по сайту C5 приводит к кверцетину. Согласно структурному сходству между физетином и кверцетином, новый биосинтетический путь для производства физетина был разработан путем привлечения ликвиритигенина в качестве промежуточного звена.Гетерологическая сверхэкспрессия TAL, 4CL, CHS и халконредуктазы (CHR) из Astragalus mongholicus и CHI, F3H, FLS, флавоноид-3′-монооксигеназы (FMO) и CPR в E. coli приводила к 0,3 мг / л физетина из тирозина (Stahlhut et al., 2015). Недавно было сообщено о биосинтезе de novo кемпферола, кверцетина и физетина из простого источника углерода в S. cerevisiae . Наилучшим образом сконструированный штамм-хозяин продуцировал 26,6 мг / л кемпферола, 20,4 мг / л кверцетина и 2.3 мг / л физетина непосредственно из глюкозы (Rodriguez et al., 2017).

Таксифолин, также известный как дигидрокверцетин, относится к флаванонолам. Биосинтез таксифолина может быть достигнут при использовании эриодиктиола в качестве прямого предшественника при катализе F3H. Недавно Lv et al. (2019a) сконструировали путь биосинтеза таксифолина, состоящий из TAL, 4CL, CHS, CHI, F3’H, CPR и F3H из Solanum lycopersicum . Интеграция этого пути в геном Yarrowia lipolytica привела к 48.1 мг / л таксифолина (Lv et al., 2019a). Затем для увеличения титра таксифолина применяли несколько стратегий оптимизации метаболической инженерии, таких как улучшение снабжения предшественником, увеличение числа копий ограничивающего скорость фермента CHS и скрининг эффективной СЛР. Конечный сконструированный штамм генерировал таксифолин 110,5 мг / л с использованием глюкозы в качестве источника углерода (Lv et al., 2019b). Таксифолин можно использовать в качестве предшественника для синтеза других важных соединений. Совсем недавно Lv et al. (2019c) представили оксидазу ванилилового спирта ( PsVAO ) из Penicillium simplicissimum и аскорбатпероксидазу ( APX1 ) из расторопши в E.coli для создания ферментативного каскада, способного эффективно преобразовывать таксифолин и эвгенол в силибин и изозилибин. В наилучших условиях культивирования было получено общее количество силибина и изозилибина 2,58 г / л с молярной степенью конверсии 76,7% в 3-литровом ферментере (Lv et al., 2019c). Исходя из этого, Yang et al. (2020) впервые достигли биосинтеза силибина и изозилибина из глюкозы у S. cerevisiae (рис. 4). В этом исследовании биосинтетические пути производства кониферилового спирта и таксифолина были индивидуально реконструированы в двух разных штаммах.Систематическая оптимизация этих двух путей позволила штаммам-хозяевам синтезировать соответственно 201,1 мг / л кониферилового спирта и 336,8 мг / л таксифолина. Используя APX1 в качестве катализатора, из кониферилового спирта и таксифолина было произведено 104,9 мг / л силибина и 192,3 мг / л изозилибина с выходом 62,5% (Yang et al., 2020).

Рисунок 4. Микробное производство силибина и изозилибина в S. cerevisiae . (A) Биосинтез кониферилового спирта из кофейной кислоты; (B) биосинтез таксифолина из p -кумароил-КоА.HaTAL, тирозин-аммиаклиаза из H. aurantiacus ; PaHpaB, 4-гидроксифенилацетат-3-монооксигеназа из P. aeruginosa ; EcHpaC, флавинредуктаза из E. coli ; AtCOMT1, O -метилтрансфераза 1 из A. thaliana ; At4CL5, лигаза 4-кумарат-CoA 5 из A. thaliana ; AtCCR1, циннамоил-КоА редуктаза 1 из A. thaliana ; AtCAD5, дегидрогеназа коричного спирта 5 из A. thaliana ; At4CL1, лигаза 4-кумарат-CoA 1 из A.thaliana ; PhCHS, халконсинтаза из P. hybrida ; MsCHI, халкон-изомераза из M. sativa ; AtF3’H, флавоноид-3′-монооксигеназа из A. thaliana ; ATR1, цитохром Р450 редуктаза 1 из A. thaliana ; AtF3H, флаванон-3-гидроксилаза из A. thaliana ; APX1, аскорбатпероксидаза 1 из S. marianum . Сплошные линии указывают на один шаг, а пунктирные линии — на несколько шагов.

Флаванолы, также известные как флаван-3-олы, в большом количестве содержатся в таких фруктах, как яблоко, персик и груша (Panche et al., 2016). Сообщалось, что в какао был обнаружен довольно высокий уровень флаванолов (Neukam et al., 2007). Подавляющее количество научных данных продемонстрировало, что регулярное употребление флаванолов может предотвратить гипертонию, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания (Schroeter et al., 2006). Биосинтез флаванолов может быть достигнут путем расширения пути биосинтеза флаванонов путем введения F3H, DFR и LAR. Афзелехин и катехин — важнейшие представители класса флаванолов.Афзелехин представляет собой типичный флаван-3-ол, который синтезируется с использованием нарингенина в качестве предшественника. Недавно был впервые достигнут биосинтез de novo афцелехина из глюкозы в микроорганизмах. В этом исследовании была разработана система поликультуры путем разделения всего пути биосинтеза на три части: глюкоза — р, -кумаровая кислота, р, -кумаровая кислота — нарингенин, и нарингенин — афзелехин. Эти три части были индивидуально представлены в трех разных E.coli . Лучшая разработанная производственная система произвела 26,1 мг / л афзелехина в экспериментах с встряхиваемыми колбами (Jones et al., 2017). В другом примере, F3H из Camellia sinensis , DFR из Fragaria ananassa и LAR из Desmodium uncinatum коэкспрессировались в E. coli , таким образом создавая рекомбинантный штамм E. coli , который способен синтезировать c с использованием эриодиктиола в качестве предшественника. Повышение доступности NADPH, оптимизация количества копий гена пути и использование ряда каркасных белков позволило продуцировать 910.1 мг / л катехина из эриодиктиола с коэффициентом конверсии 91% (Zhao et al., 2015).

В качестве альтернативы, в соответствии со структурным сходством между катехином и афцелехином, считается, что биосинтез катехина также может быть достигнут путем гидроксилирования афзелехина по C3 ‘сайту. Джонс и др. использовали не-P450 гидроксилазу EcHpaBC для прямого гидроксилирования афзелехина с титром катехина 34,7 мг / л (Jones et al., 2016a).

Антоцианы

Антоцианы — это класс флавоноидов, содержащих полигидрокси- или полиметоксипроизводные 2-фенилбензофириллия в своей химической структуре.Это природные пигменты, широко распространенные в зеленых цветах, овощах, фруктах и ​​зерновых злаках (Jackman et al., 1987; Wrolstad, 2004). Антоцианы имеют черный, синий, пурпурный или красный цвет, в зависимости от pH окружающей среды (Heredia et al., 1998; Torskangerpoll and Andersen, 2005). Антоцианы обладают прекрасным антиоксидантным (Miguel, 2011), противоопухолевым (Bowen-Forbes et al., 2010) и противодиабетическим (Mojica et al., 2017) действием, таким образом проявляя большой потенциал для укрепления здоровья. Путь биосинтеза антоцианов продолжился от пути биосинтеза флаванолов за счет сверхэкспрессии ANS и гликозилтрансфераз.Ян и др. (2005) сконструировали четырехэтапный путь биосинтеза для продукции антоциана в E. coli путем введения F3H, DFR, ANS из Malus domestica и 3- O -глюкозилтрансферазы (PGT8) из P. Гибрид . В результате путем экзогенного добавления нарингенина и эриодиктиола в культуры получали 5,6 мкг / л пеларгонидин 3- O -глюкозид и 6,0 мкг / л цианидин 3- O -глюкозид (Yan et al., 2005). Дальнейшее усиление поставки UDP-глюкозы и конструирование слитого белка ANS-PGT8 значительно улучшило титры до 78.9 мг / л пеларгонидина 3− O − глюкозид и 70,7 мг / л цианидина 3− O − глюкозида (Yan et al., 2008). De novo Биосинтез пеларгонидина 3- O -глюкозида очень трудно осуществить, потому что процесс биосинтеза слишком сложен и включает слишком много ферментативных стадий. Недавно для решения этой проблемы была создана система поликультуры для улучшения титра пеларгонидина 3- O -глюкозида. В этой системе весь путь биосинтеза пеларгонидина 3-O -глюкозида, содержащий 15 ферментов и факторов транскрипции, был распределен в четыре независимых E.coli , что позволило распределить метаболическую нагрузку. При использовании глюкозы в качестве источника углерода лучшая система поликультуры продуцировала 9,5 мг / л пеларгонидина 3-O -глюкозида (Jones et al., 2017). Совсем недавно Shrestha et al. (2019) сконструировали путь биосинтеза цианидин 3-O -глюкозид в E. coli путем сверхэкспрессии ANS из P. hybrida и цианидин 3- O -глюкозилтрансферазы (At3GT) из A. thaliana .Чтобы уравновесить уровень экспрессии ANS и At3GT , была разработана синтетическая векторная система биоблока для экспрессии генов ANS, At3GT и генов пути биосинтеза UDP-глюкозы под разными промоторами. Результаты показали, что один сконструированный штамм, несущий At3GT и ANS, управляемый промотором P trc и генами пути биосинтеза UDP-глюкозы под промотором P T 7 , привел к наивысшему уровню цианидина 3- O -глюкозидный титр 439 мг / л при 36-часовом культивировании (Shrestha et al., 2019). В другом примере метилированный антоцианин, пеонидин 3- O -глюкозид, был получен в сконструированной E.coli путем дополнительной экспрессии O -метилтрансферазы. Скрининг ферментов эффективного пути и повышение доступности SAM с помощью системы CRISPRi повысили титр пеонидина 3-O -глюкозида до 56 мг / л (Cress et al., 2017). Совсем недавно были разработаны системы сокультивирования штаммов E. coli для производства пираноантоцианов. В этой работе продуценты 4-винилфенола и 4-винилкатехола были отдельно совместно культивированы с клетками-продуцентами цианидин-3- O -глюкозида для получения пираноцианидин-3- O -глюкозид-фенола и пираноцианидина-3- O -глюкозида. -катехол.После оптимизации условий совместного культивирования из глюкозы синтезировали до 19,5 мг / л пираноцианидин-3- O -глюкозид-фенол и 13 мг / л пираноцианидин-3- O -глюкозид-катехол (Akdemir et al. ., 2019).

На самом деле, E. coli не является предпочтительным хозяином для продукции антоцианов из-за слишком большого количества ферментов цитохрома P450, участвующих в пути биосинтеза. Таким образом, было приложено много усилий для создания пути биосинтеза антоцианов в S.cerevisiae . Например, Eichenberger et al. (2018) впервые сообщили о биосинтезе de novo пеларгонидин-3- O -глюкозида, цианидин-3- O -глюкозида и дельфинидин-3- O -глюкозида в сконструированном S. cerevisiae . Путем скрининга эффективной глюкозилтрансферазы 0,85 мг / л пеларгонидин 3- O -глюкозид, 1,55 мг / л цианидин 3- O -глюкозид и 1,86 мг / л дельфинидин-3- O -глюкозид были произведены в лучшие инженерные штаммы (Eichenberger et al., 2018). В другом примере Levisson et al. (2018) сконструировали биосинтетический путь производства пеларгонидина 3-O -глюкозида, исходя из глюкозы в S. cerevisiae. Штамм-хозяин был сконструирован для предотвращения образования побочных продуктов и улучшения поставки предшественников, полученный штамм генерировал 0,01 мкмоль / г пеларгонидина CDW и 0,001 мкмоль / г пеларгонидина CDW 3- O -глюкозид в контролируемых аэробных условиях партии (Levisson и др., 2018). Кроме E.coli и S. cerevisiae , несколько других микроорганизмов также продемонстрировали способность синтезировать антоцианы. Zha et al. (2018) сконструировали рекомбинантный штамм C. glutamicum для продукции цианидин-3- O -глюкозида из катехина путем сверхэкспрессии ANS из P. hybrida и 3GT из A. thaliana . Дальнейшая корректировка уровня экспрессии ANS и 3GT, оптимизация процесса и улучшение доступности UDP-глюкозы позволили получить 40 мг / л цианидин 3-O -глюкозид (Zha et al., 2018). В другом исследовании Lactococcus lactis был сконструирован для производства некоторых необычных антоцианов с использованием чая в качестве субстрата. К концу 16 ч продуцировались различные красно-пурпурные цианидин и дельфинидин, оранжевый и желтый пираноантоцианидины с общим титром 1,5 мг / л (Solopova et al., 2019).

Обсуждение и перспективы

За последние несколько лет, с увеличением знаний о естественных путях биосинтеза флавоноидов и быстрым развитием синтетической биологии и метаболической инженерии, все больше и больше фабрик микробных клеток было построено для производства флавоноидов из их прямых предшественников или из возобновляемых источников углерода. (Чжу и др., 2014; Wu et al., 2016b). Однако коммерческий и промышленный синтез этих химикатов еще не осуществлен из-за низкого титра продукта, выхода и производительности. Чтобы значительно улучшить титр флавоноидов у микроорганизмов, необходимо решить несколько проблем. Во-первых, ферменты, участвующие в пути биосинтеза флавоноидов, особенно цитохром P450 и ферменты постмодификации, обычно зависят от окислительно-восстановительного партнера и имеют более низкую ферментативную активность и низкую селективность (Stahlhut et al., 2015; Delmulle et al., 2018), что сильно ограничивало эффективность производства флавоноидов. В последнее время было разработано множество стратегий для улучшения их каталитической эффективности и специфичности, таких как рациональная белковая инженерия (Li et al., 2019), направленная эволюция (Pandey et al., 2016), субстратная инженерия (Li et al., 2020), а также разработка редокс-партнеров (Stahlhut et al., 2015). Однако эти усилия мало повлияли на решение проблемы. Мы считаем, что использование ряда эффективных бактериальных оксигеназ и гидроксилаз, не относящихся к P450, для замены ферментов цитохрома P450 растений является многообещающей альтернативой.Во-вторых, путь биосинтеза флавоноидов включает длительные стадии реакции и сложные правила, которые значительно ограничивают выход продукции. Чтобы преодолеть это препятствие, некоторые исследователи попытались создать систему сокультуры или поликультуры для распределения метаболической нагрузки путем разделения всего пути биосинтеза на несколько независимых штаммов хозяев (Ganesan et al., 2017; Thuan et al., 2018; Wang et al., 2020). ). Однако ограничение транспорта метаболитов и сложность поддержания стабильной и надежной системы сокультивирования являются основными проблемами для широкого применения этого подхода (Jones et al., 2016б, 2017). Следовательно, это очень важно для дальнейшей оптимизации существующих систем совместного выращивания или поиска новых стратегий для решения этой проблемы. В-третьих, эффективность продукции пути биосинтеза флавоноидов также ограничена недостаточным поступлением предшественников, особенно ароматических аминокислот и малонил-КоА (Koopman et al., 2012; Delmulle et al., 2018). Однако эти предшественники также служат важными промежуточными продуктами для поддержки роста клеток; таким образом, очень важно точно распределить поток углерода между центральными метаболическими путями и гетерологичными биосинтетическими путями.Недавно создание динамических регуляторных элементов для точной настройки потока углерода между ростом клеток и синтезом продуктов было показано как мощный инструмент для повышения эффективности микробного синтеза (Wu et al., 2014, 2016a; Zhou et al., 2019). Кроме того, штаммы маслянистых дрожжей, включая Yarrowia , Candida , Lipomyces и Rhodotorula , способны накапливать высокий уровень малонил-КоА (Lv et al., 2019b), которые служат многообещающими хозяевами для биосинтез флавоноидов.Ожидается, что быстрое и постоянное развитие передовых инструментов и технологий создаст новые захватывающие возможности в достижении эффективного и экономичного производства флавоноидов.

Авторские взносы

HS и JW составили рукопись. XSh, JW и XSu отредактировали рукопись. YY и QY контролировали эту работу. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (213, 21636001 и 21776008), Национальной программой ключевых исследований и разработок Китая (2018YFA0

0 и 2018YFA00) и фондами фундаментальных исследований для центральных университетов (buctrc201911).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарны Пекинскому химико-технологическому университету.

Список литературы

Абари А. Х., Тайеби М. (2019). Биоконверсия генистеина в оробол спорами Bacillus subtilis проявляла тирозиназу и отслеживала противоопухолевые эффекты оробола на раковые клетки молочной железы MCF-7. Biotechnol. Bioprocess Eng. 24, 507–512. DOI: 10.1007 / s12257-019-0067-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Акдемир, Х., Сильва, А., Жа, Дж., Загоревски, Д. В., и Коффас, М. А. Г. (2019). Производство пираноантоцианов с использованием совместных культур Escherichia coli . Metab. Англ. 55, 290–298. DOI: 10.1016 / j.ymben.2019.05.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Амор, И. Л.-Б., Хен, А., Гедон, Э., Гедира, К., Энгассер, Дж. М., Чекир-Гедрира, Л. и др. (2010). Биотрансформация нарингенина в эриодиктиол под действием Saccharomyces cerevisiea , функционально экспрессирующего флавоноид-3′-гидроксилазу. Нат. Prod. Commun. 5, 1893–1898. DOI: 10.1177 / 1934578×1000501211

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Авереш, Н. Дж., И Кремер, Дж. О. (2018). Метаболическая инженерия пути шикимата для производства ароматических углеводородов и производных соединений — настоящие и будущие стратегии конструирования штаммов. Фронт. Bioeng. Biotechnol. 6:32. DOI: 10.3389 / fbioe.2018.00032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бано С., Джавед К., Ахмад С., Ратиш И., Сингх С., Чайтанья М. и др. (2013). Синтез некоторых новых халконов, флаванонов и флавонов и оценка их противовоспалительной активности. евро. J. Med. Chem. 65, 51–59. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2013.04.056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Боуэн-Форбс, К.С., Чжан Ю., Наир М. Г. (2010). Содержание антоцианов, антиоксидантные, противовоспалительные и противоопухолевые свойства плодов ежевики и малины. J. Пищевой компост. Анальный. 23, 554–560. DOI: 10.1016 / j.jfca.2009.08.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брич Л. и Гризебах Х. (1986). Очистка и характеристика (2S) -флаванон-3-гидроксилазы из Petunia hybrida . евро. J. Biochem. 156, 569–577. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1986.tb09616.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кальтаджироне С., Росси К., Погги А., Ранеллетти Ф. О., Натали П. Г., Брунетти М. и др. (2000). Флавоноиды, апигенин и кверцетин подавляют рост меланомы и метастатический потенциал. Внутр. J. Cancer 87, 595–600. DOI: 10.1002 / 1097-0215 ​​(20000815) 87: 4 <595 :: aid-ijc21 <3.0.co; 2-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Т., Чао, С., и Чен, Ю.(2013). Получение производных орто- -гидроксидаидзеина рекомбинантным штаммом Pichia pastoris , несущим слитый ген цитохрома P450. Process Biochem. 48, 426–429. DOI: 10.1016 / j.procbio.2013.02.014

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, К., Чанг, Ю., Ву, Дж., И Чанг, Т. (2017). Продукция и антимеланомная активность метоксиизофлавонов в результате биотрансформации генистеина двумя рекомбинантными штаммами Escherichia coli . Молекулы 22:87. DOI: 10.3390 / молекулы22010087

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корреа, М. Дж. К., Нуньес, Ф. М., Битенкур, Х. Р., Борхес, Ф. К., Гильон, Г. М. С. П., Арруда, М. С. П. и др. (2011). Биотрансформация халконов эндофитным грибом Aspergillus flavus , выделенным из Paspalum maritimum trin . J. Braz. Chem. Soc. 22, 1333–1338. DOI: 10.1590 / S0103-50532011000700019

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кресс, Б.Ф., Лейтц, К. Д., Ким, Д. К., Аморе, Т. Д., Судзуки, Д. Ю., Линхардт, Р. Дж. И др. (2017). CRISPRi-опосредованная метаболическая инженерия E. coli для продукции O-метилированного антоциана. Microb. Cell Fact. 16:10. DOI: 10.1186 / s12934-016-0623-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cushnie, T. T., and Lamb, A. J. (2011). Последние достижения в понимании антибактериальных свойств флавоноидов. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 38, 99–107.DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2011.02.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дельмюлль, Т., Де Маеснейр, С. Л., и Де Мей, М. (2018). Проблемы микробного производства флавоноидов. Phytochem. Ред. 17, 229–247. DOI: 10.1007 / s11101-017-9515-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ди Майо, Д., Джамманко, М., Ла Гуардиа, М., Триполи, Э., Джамманко, С., и Финотти, Э. (2005). Флаваноны в цитрусовых: взаимосвязь между структурой и антиоксидантной активностью. Food Res. Int. 38, 1161–1166. DOI: 10.1016 / j.foodres.2005.05.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дин, Х., Чанг, К., Цзэн, В., и Чанг, Т. (2015). Идентификация 3′-гидроксигенистеина как мощного ингибитора меланогенеза в результате биотрансформации генистеина рекомбинантным Pichia pastoris . Process Biochem. 50, 1614–1617. DOI: 10.1016 / j.procbio.2015.06.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Донг, Дж., и Цинь, Л. (2011). Потребление изофлавонов сои и риск заболеваемости или рецидива рака груди: метаанализ проспективных исследований. Breast Cancer Res. Рассматривать. 125, 315–323. DOI: 10.1007 / s10549-010-1270-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эдвардс Р. и Диксон Р. А. (1991). Активность изофлавон-О-метилтрансферазы в обработанных элиситором клеточных суспензионных культурах Medicago sativa . Фитохимия 30, 2597–2606.DOI: 10.1016 / 0031-9422 (91) 85107-B

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Eichenberger, M., Hansson, A., Fischer, D., Dürr, L., and Naesby, M. (2018). Биосинтез антоцианов de novo в Saccharomyces cerevisiae . FEMS Yeast Res. 18:11. DOI: 10.1093 / femsyr / foy046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фальконе Феррейра, М. Л., Риус, С., и Касати, П. (2012). Флавоноиды: биосинтез, биологические функции и биотехнологические приложения. Фронт. Plant Sci. 3: 222. DOI: 10.3389 / fpls.2012.00222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фазель Набави, С., Брейди, Н., Хабтемариам, С., Суреда, А., Манайи, А., и Мохаммад Набави, С. (2016). Нейропротекторные эффекты физетина при болезнях Альцгеймера и Паркинсона: от химии к медицине. Curr. Вершина. Med. Chem. 16, 1910–1915. DOI: 10.2174/1568026616666160204121725

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фаулер, З.Л., Гиканди, В. В., и Коффас, М. А. Г. (2009). Увеличение биосинтеза малонил-кофермента А за счет настройки метаболической сети Escherichia coli и ее применения для производства флаванона. Прил. Environ. Microbiol. 75, 5831–5839. DOI: 10.1128 / AEM.00270-09

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фокс, Дж. Э., Старчевич, М., Ков, К. Ю., Буроу, М. Е., и Маклахлан, Дж. А. (2001). Фиксация азота: эндокринные разрушители и передача сигналов флавоноидов. Природа 413, 128–130. DOI: 10.1038 / 35093163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ганесан В., Ли З., Ван Х. и Чжан Х. (2017). Гетерологический биосинтез натурального продукта нарингенина путем совместной культивирования. Synth. Syst. Biotechnol. 2, 236–242. DOI: 10.1016 / j.synbio.2017.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, С., Лю, Ю., Цзэн, В., Ду, Г., Чжоу, Дж., И Чен, Дж.(2019). Эффективный биосинтез (2S) -нарингенина из п-кумаровой кислоты в Saccharomyces cerevisiae . J. Agric. Food Chem. 68, 1015–1021. DOI: 10.1021 / acs.jafc.9b05218

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаджимехдипур, Х., Шахрестани Р. и Шекарчи М. (2014). Изучение синергических антиоксидантных эффектов некоторых флавоноидов и фенольных соединений. Res. J. Pharmacogn. 1, 35–40.

Google Scholar

Он, Х., Ли, У., Блаунт, Дж. У., и Диксон, Р. А. (2008). Региоселективный синтез растительных (изо) флавоновых гликозидов в Escherichia coli . Прил. Microbiol. Biotechnol. 80, 253–260. DOI: 10.1007 / s00253-008-1554-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эредиа, Ф. Дж., Франсия-Арича, Э. М., Ривас-Гонсало, Дж. К., Викарио, И. М. и Сантос-Буэлга, К. (1998). Хроматическая характеристика антоцианов красного винограда-I. Эффект pH. Food Chem. 63, 491–498. DOI: 10.1016 / S0308-8146 (98) 00051-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hirvonen, T., Pietinen, P., Virtanen, M., Ovaskainen, M.-L., Häkkinen, S., Albanes, D., et al. (2001). Потребление флавонолов и флавонов и риск ишемической болезни сердца у курящих мужчин. Эпидемиология 12, 62–67. DOI: 10.1097 / 00001648-200101000-00011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хоссейни-Абари, А., Ким, Б.-Г., Ли, С.-Х., Эмтиази, Г., Ким, В., и Ким, Ж.-Х. (2016). Поверхностное отображение бактериальной тирозиназы на спорах Bacillus subtilis с использованием CotE в качестве якорного белка. J. Basic Microbiol. 56, 1331–1337. DOI: 10.1002 / jobm.201600203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, Ю., и Хо, С. (2010). Полиметоксифлавоны отвечают за противовоспалительную активность кожуры цитрусовых. Food Chem. 119, 868–873. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2009.09.092

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хван Э. И., Канеко М., Охниши Ю. и Хориноути С. (2003). Продукция растительных флаванонов Escherichia coli , содержащая искусственный кластер генов. Прил. Environ. Microbiol. 69, 2699–2706. DOI: 10.1128 / AEM.69.5.2699-2706.2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джекман, Р. Л., Яда, Р. Ю., Тунг, М. А., и Спирс, Р.А. (1987). Антоцианы как пищевые красители — обзор. J. Food Biochem. 11, 201–247. DOI: 10.1111 / j.1745-4514.1987.tb00123.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзян Х., Вуд К. В. и Морган Дж. А. (2005). Метаболическая инженерия фенилпропаноидного пути в Saccharomyces cerevisiae . Прил. Environ. Microbiol. 71, 2962–2969. DOI: 10.1128 / AEM.71.6.2962-2969.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс, Дж.А., Коллинз, С. М., Вернаккио, В. Р., Лашанс, Д. М., и Коффас, М. А. Г. (2016a). Оптимизация гидроксилирования нарингенина и п-кумаровой кислоты с использованием нативного комплекса гидроксилазы E. coli . HpaBC. Biotechnol. Прог. 32, 21–25. DOI: 10.1002 / btpr.2185

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс, Дж. А., Вернаккио, В. Р., Синко, А., Коллинз, С. М., Ибрагим, М. Х. А., Лашанс, Д. М. и др. (2016b). Экспериментальная и вычислительная оптимизация совместной культуры Escherichia coli для эффективного производства флавоноидов. Metab. Англ. 35, 55–63. DOI: 10.1016 / j.ymben.2016.01.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс, Дж. А., Вернаккио, В. Р., Коллинз, С. М., Ширк, А. Н., Сю, Ю., Энглаендер, Дж. А., и др. (2017). Полный биосинтез антоцианов с использованием поликультуры E. coli . мБИО 8: e00621-17. DOI: 10.1128 / mBio.00621-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кальшойер, Н., Фогт, М., Стензель, А., Гетгенс, Дж., Ботт, М., и Мариенхаген, Дж. (2016). Конструирование платформенного штамма Corynebacterium glutamicum для продукции стильбенов и (2S) -флаванонов. Metab. Англ. 38, 47–55. DOI: 10.1016 / j.ymben.2016.06.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кацуяма Ю., Мияхиса И., Фуна Н. и Хориноути С. (2007). Синтез генистеина из тирозина в одном горшке путем совпадения генно-инженерных клеток Escherichia coli и Saccharomyces cerevisiae . Прил. Microbiol. Biotechnol. 73, 1143–1149. DOI: 10.1007 / s00253-006-0568-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кауфман, П. Б., Дюк, Дж. А., Брилманн, Х., Бойк, Дж., И Хойт, Дж. Э. (1997). Сравнительный обзор зернобобовых растений как источников изофлавонов, генистеина и даидзеина: значение для питания и здоровья человека. J. Altern. Дополнение Med. 3, 7–12. DOI: 10.1089 / acm.1997.3.7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кей, К.Д., Хупер, Л., Крун, П. А., Римм, Э. Б., и Кэссиди, А. (2012). Относительное влияние состава, дозы и структуры флавоноидов на функцию сосудов: систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний пищевых продуктов, богатых флавоноидами. Мол. Nutr. Food Res. 56, 1605–1616. DOI: 10.1002 / mnfr.201200363

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кетабфоруш, С. Х., Хейроллахи, А., Сафави, М., Эсмати, Н., Ардестани, С. К., Эмами, С. и др. (2014).Синтез и оценка противораковой активности новых диметоксилированных аналогов халкона и флаванона. Arch. Pharm. 347, 853–860. DOI: 10.1002 / ardp.201400215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хан, М. К., Аберт-Виан, М., Фабиано-Тиксье, А.-С., Данглс, О., и Чемат, Ф. (2010). Экстракция полифенолов (флаваноновых гликозидов) из кожуры апельсина ( Citrus sinensis L.) с помощью ультразвука. Food Chem. 119, 851–858.DOI: 10.1016 / j.foodchem.2009.08.046

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, Д. Х., Ким, Б.-Г., Юнг, Н. Р., и Ан, Ж.-Х. (2009). Получение генистеина из нарингенина с использованием Escherichia coli , содержащего слитый белок изофлавон-синтаза-цитохром Р450-редуктаза. J. Microbiol. Biotechnol. 19, 1612–1616. DOI: 10.4014 / jmb.0905.05043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, Х. П., Сын, К. Х., Чанг, Х. В., и Канг, С. С. (2004). Противовоспалительные растительные флавоноиды и механизмы клеточного действия. J. Pharmacol. Sci. 3, 229–245. DOI: 10.1254 / jphs.crj04003x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Koirala, N., Pandey, R.P., Thuan, N.H., Ghimire, G.P., Jung, H.J., Oh, T.J. и др. (2019). Метаболическая инженерия Escherichia coli для производства изофлавоноид-4′-O-метоксидов и их биологической активности. Biotechnol.Прил. Biochem. 66, 484–493. DOI: 10.1002 / bab.1452

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коирала Н., Туан Н. Х., Гимире Г. П., Ван Тханг Д. и Сонг Дж. К. (2016). Метилирование флавоноидов: химическая структура, биоактивность, прогресс и перспективы биотехнологического производства. Enzyme Microb. Technol. 86, 103–116. DOI: 10.1016 / j.enzmictec.2016.02.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Купман, Ф., Beekwilder, J., Crimi, B., van Houwelingen, A., Hall, R.D., Bosch, D., et al. (2012). Производство de novo флавоноида нарингенина в сконструированном Saccharomyces cerevisiae . Microb. Cell Fact. 11: 155. DOI: 10.1186 / 1475-2859-11-155

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кумар, Н. Б., Кантор, А., Аллен, К., Риккарди, Д., Бестерман-Дахан, К., Сень, Дж. И др. (2004). Особая роль изофлавонов в снижении риска рака простаты. Простата 59, 141–147. DOI: 10.1002 / pros.10362

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lee, H., Kim, B.G., Kim, M., and Ahn, J.-H. (2015). Биосинтез двух флавонов, апигенина и генкванина в Escherichia coli . J. Microbiol. Biotechnol. 25, 1442–1448. DOI: 10.4014 / jmb.1503.03011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леонард, Э., Хемлер, Дж., Лим, К. Х., и Коффас, М.А. Г. (2006). Экспрессия растворимой флавон-синтазы делает возможным биосинтез производных фитоэстрогенов в Escherichia coli . Прил. Microbiol. Biotechnol. 70, 85–91. DOI: 10.1007 / s00253-005-0059-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леонард Э. и Коффас М. А. (2007). Разработка искусственных ферментов цитохрома P450 растений для синтеза изофлавонов Escherichia coli . Прил. Environ. Microbiol. 73, 7246–7251. DOI: 10.1128 / AEM.01411-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леонард, Э., Лим, К. Х., Со, П. Н., и Коффас, М. А. Г. (2007). Разработка центральных метаболических путей для продукции высокого уровня флавоноидов в Escherichia coli . Прил. Environ. Microbiol. 73, 3877–3886. DOI: 10.1128 / AEM.00200-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леонард, Э., Ян, Ю., Фаулер, З.Л., Ли, З., Лим, Ч.-Г., Лим, К. Х. и др. (2008). Улучшение штамма рекомбинантной Escherichia coli для эффективного производства растительных флавоноидов. Мол. Pharm. 5, 257–265. DOI: 10.1021 / mp7001472

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Левиссон, М., Патиниос, К., Хайн, С., де Гроот, П. А., Даран, Ж.-М., Холл, Р. Д. и др. (2018). Engineering de novo Производство антоцианов в Saccharomyces cerevisiae . Microb. Cell Fact. 17: 103. DOI: 10.1186 / s12934-018-0951-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж., Тиан, К., Ся, Ю., Мутанда, И., Ван, К., и Ван, Ю. (2019). Производство специфичных для растений флавонов байкалеина и скутеллареина в сконструированной клетке E. coli из доступного фенилаланина и тирозина. Metab. Англ. 52, 124–133. DOI: 10.1016 / j.ymben.2018.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, З., Jiang, Y., Guengerich, F. P., Ma, L., Li, S., and Zhang, W. (2020). Разработка ферментных систем цитохрома P450 для биомедицинских и биотехнологических приложений. J. Biol. Chem. 295, 833–849. DOI: 10.1074 / jbc.REV119.008758

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю X., Cheng, J., Zhang, G., Ding, W., Duan, L., Yang, J., et al. (2018). Инженерные дрожжи для производства бревискапина методами геномного анализа и синтетической биологии. Нат. Commun. 9, 1–10. DOI: 10.1038 / s41467-018-02883-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли-Вебер, М. (2009). Новые терапевтические аспекты флавонов: противораковые свойства Scutellaria и его основных активных компонентов вогонин, байкалеин и байкалин. Лечение рака. Rev. 35, 57–68. DOI: 10.1016 / j.ctrv.2008.09.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lv, Y., Эдвардс, Х., Чжоу, Дж., и Сюй П. (2019a). Комбинирование 26s рДНК и системы Cre-loxP для итеративной интеграции генов и эффективного курирования маркеров в Yarrowia lipolytica . ACS Synth. Биол. 8, 568–576. DOI: 10.1021 / acssynbio.8b00535

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lv, Y., Marsafari, M., Koffas, M.A.G., Zhou, J., and Xu, P. (2019b). Оптимизация фабрик масляных дрожжевых клеток для биосинтеза флавоноидов и гидроксилированных флавоноидов. ACS Synth.Биол. 8, 2514–2523. DOI: 10.1101 / 614099

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lv, Y., Xu, S., Lyu, Y., Zhou, S., Du, G., Chen, J., et al. (2019c). Разработка ферментных каскадов для эффективной биотрансформации эвгенола и таксифолина в силибин и изозилибин. Green Chem. 21, 1660–1667. DOI: 10.1039 / C8GC03728K

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, X., Нг, К. Р., Ли, Дж., Марк, Р., и Чен, В. (2017). Усиление биосинтеза нарингенина из тирозина путем метаболической инженерии Saccharomyces cerevisiae . J. Agric. Food Chem. 65, 6638–6646. DOI: 10.1021 / acs.jafc.7b02507

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, X., Чжао, Г., Нг, К. Р., Марк, Р., и Чен, В. (2019). Метаболическая инженерия Saccharomyces cerevisiae для производства кемпферола de novo . J. Agric. Food Chem. 67, 5596–5606. DOI: 10.1021 / acs.jafc.9b01329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Марин, Л., Гутьеррес-дель-Рио, И., Энтриальго-Кадьерно, Р., Вильяр, К. Дж. И Ломбо, Ф. (2018). Биосинтез de novo мирицетина, кемпферола и кверцетина в Streptomyces albus и Streptomyces coelicolor . PLoS One 13: e0207278. DOI: 10.1371 / journal.pone.0207278

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Марин, Л., Гутьеррес-дель-Рио, И., Ягуэ, П., Мантека, А., Вильяр, К. Дж., И Ломбо, Ф. (2017). De novo Биосинтез апигенина, лютеолина и эриодиктиола в актиномицете Streptomyces albus и улучшение продукции путем кормления и кондиционирования спор. Фронт. Microbiol. 8: 921. DOI: 10.3389 / fmicb.2017.00921

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мигель М. Г. (2011). Антоцианы: антиоксидантное и / или противовоспалительное действие. J. Appl. Pharm. Sci. 1, 7–15.

Google Scholar

Миранда, К. Л., Стивенс, Дж. Ф., Иванов, В., МакКолл, М., Фрей, Б., Дейнзер, М. Л. и др. (2000). Антиоксидантное и прооксидантное действие пренилированных и непренилированных халконов и флаванонов in vitro . J. Agric. Food Chem. 48, 3876–3884. DOI: 10.1021 / jf0002995

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mojica, L., Berhow, M. A., and De Mejia, E. G. (2017). Богатые антоцианином экстракты черной фасоли в качестве пищевых красителей: физико-химическая стабильность и антидиабетический потенциал. Food Chem. 229, 628–639. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2017.02.124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Набави, С. М., Шамец, Д., Tomczyk, M., Milella, L., Russo, D., Habtemariam, S., et al. (2020). Пути биосинтеза флавоноидов в растениях: универсальные мишени для метаболической инженерии. Biotechnol. Adv. 38: 107316. DOI: 10.1016 / j.biotechadv.2018.11.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Надери Г. А., Асгари С., Сарраф-Задеган Г. Н. и Ширвани Х. (2003). «Антиоксидантное действие флавоноидов на восприимчивость к окислению ЛПНП», в Vascular Biochemistry , eds G.Н. Пирс, Дж. Вигл и П. Заградка (Берлин: Springer), 193–196. DOI: 10.1007 / 978-1-4615-0298-2_27

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Накаяма Т., Ёнекура-Сакакибара К., Сато Т., Кикучи С., Фукуи Ю., Фукути-Мизутани М. и др. (2000). Ауреузидинсинтаза: гомолог полифенолоксидазы, отвечающий за окраску цветов. Наука 290, 1163–1166. DOI: 10.1126 / science.290.5494.1163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нойкам, К., Шталь В., Тронье Х., Сиес Х. и Генрих У. (2007). Употребление какао, богатого флаванолами, резко увеличивает микроциркуляцию в коже человека. евро. J. Nutr. 46, 53–56. DOI: 10.1007 / s00394-006-0627-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Панди, Р. П., Параджули, П., Коффас, М. А. Г., и Сонг, Дж. К. (2016). Микробиологическое производство природных и неприродных флавоноидов: разработка путей, направленная эволюция и системы / синтетическая биология. Biotechnol. Adv. 34, 634–662. DOI: 10.1016 / j.biotechadv.2016.02.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пей, Дж., Сун, К., Гу, Н., Чжао, Л., Фанг, X., Тан, Ф. и др. (2020). Производство изоориентина и изовитексина из лютеолина и апигенина с использованием сочетанного катализа гликозилтрансферазы и сахарозосинтазы. Прил. Biochem. Biotechnol. 190, 601–615. DOI: 10.1007 / s12010-019-03112-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петерсон, Дж.Дж., Бичер, Г. Р., Бхагват, С. А., Дуайер, Дж. Т., Гебхард, С. Е., Хайтовиц, Д. Б. и др. (2006). Флаваноны в грейпфруте, лимонах и лаймах: сборник и обзор данных из аналитической литературы. J. Пищевой компост. Анальный. 19, S74 – S80. DOI: 10.1016 / j.jfca.2005.12.009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Равишанкар Д., Раджора А. К., Греко Ф. и Осборн Х. М. (2013). Флавоноиды как перспективные соединения для противораковой терапии. Внутр.J. Biochem. Cell Biol. 45, 2821–2831. DOI: 10.1016 / j.biocel.2013.10.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родригес, А., Струко, Т., Штальхут, С. Г., Кристенсен, М., Свенссен, Д. К., Форстер, Дж. И др. (2017). Метаболическая инженерия дрожжей для ферментативного производства флавоноидов. Биоресурсы. Technol. 245, 1645–1654. DOI: 10.1016 / j.biortech.2017.06.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сантос, К.Н.С., Коффас, М.А.Г., и Стефанопулос, Г. (2011). Оптимизация гетерологичного пути производства флавоноидов из глюкозы. Metab. Англ. 13, 392–400. DOI: 10.1016 / j.ymben.2011.02.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schroeter, H., Heiss, C., Balzer, J., Kleinbongard, P., Keen, C.L., Hollenberg, N.K., et al. (2006). (-) — Эпикатехин опосредует благотворное влияние какао, богатого флаванолами, на функцию сосудов человека. Proc.Natl. Акад. Sci. США 103, 1024–1029. DOI: 10.1073 / pnas.0510168103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шах, Ф. Л. А., Рамзи, А. Б., Бахарум, С. Н., Нур, Н. М., Го, Х.-Х., Леоу, Т. К. и др. (2019). Последние достижения в области инженерных микробов-хозяев для биотехнологического производства флавоноидов. Мол. Биол. Rep. 46, 6647–6659. DOI: 10.1007 / s11033-019-05066-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шарма, Б., Balomajumder, C., and Roy, P. (2008). Гипогликемические и гиполипидемические эффекты экстракта, богатого флавоноидами из семян Eugenia jambolana , на крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином. Food Chem. Toxicol. 46, 2376–2383. DOI: 10.1016 / j.fct.2008.03.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шреста Б., Пандей Р. П., Дарсандхари С., Параджули П. и Сонг Дж. К. (2019). Комбинаторный подход для улучшения продукции цианидин-3-O-глюкозида в Escherichia coli . Microb. Cell Fact. 18: 7. DOI: 10.1186 / s12934-019-1056-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шкергет, М., Котник, П., Хадолин, М., Граш, А. Р., Симонич, М., и Кнез, Ž (2005). Фенолы, проантоцианидины, флавоны и флавонолы в некоторых растительных материалах и их антиоксидантная активность. Food Chem. 89, 191–198. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2004.02.025

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Солопова, А., Ван Тилбург, А.Y., Foito, A., Allwood, J. W., Stewart, D., Kulakauskas, S., et al. (2019). Разработка Lactococcus lactis для производства необычных антоцианов с использованием чая в качестве субстрата. Metab. Англ. 54, 160–169. DOI: 10.1016 / j.ymben.2019.04.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Штальхут, С. Г., Зидлер, С., Малла, С., Харрисон, С. Дж., Мори, Дж., Невес, А. Р. и др. (2015). Сборка нового биосинтетического пути для производства растительного флавоноида физетина в Escherichia coli . Metab. Англ. 31, 84–93. DOI: 10.1016 / j.ymben.2015.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тахара, С., Ингам, Дж. Л., Ханава, Ф., и Мизутани, Дж. (1991). Значение химического сдвига 1H ЯМР протона 5-гидроксила изофлавона в качестве удобного индикатора 6-замещения или 2′-гидроксилирования. Фитохимия 30, 1683–1689. DOI: 10.1016 / 0031-9422 (91) 84234-J

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такамура, Ю.и Номура Г. (1988). Изменения внутриклеточной концентрации ацетил-КоА и малонил-КоА в зависимости от углеродного и энергетического метаболизма Escherichia coli K12. Микробиология 134, 2249–2253. DOI: 10.1099 / 00221287-134-8-2249

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Таку К., Мелби М. К., Ниши Н., Омори Т. и Курцер М. С. (2011). Изофлавоны сои при остеопорозе: научно обоснованный подход. Maturitas 70, 333–338.DOI: 10.1016 / j.maturitas.2011.09.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Туан Н. Х., Чаудхари А. К., Ван Куонг Д. и Куонг Н. Х. (2018). Инженерная система совместного культивирования для производства апигетрина Escherichia coli . J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 45, 175–185. DOI: 10.1007 / s10295-018-2012-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tohge, T., de Souza, L.P., and Fernie, A.Р. (2017). Современное понимание путей биосинтеза флавоноидов у модельных и сельскохозяйственных растений. J. Exp. Бот. 68, 4013–4028. DOI: 10.1093 / jxb / erx177

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Torskangerpoll, K., and Andersen, ØM. (2005). Цветоустойчивость антоцианов в водных растворах при различных значениях pH. Food Chem. 89, 427–440. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2004.03.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Трантас, Э., Панопулос, Н., и Верверидис, Ф. (2009). Метаболическая инженерия полного пути, ведущего к гетерологичному биосинтезу различных флавоноидов и стильбеноидов в Saccharomyces cerevisiae . Metab. Англ. 11, 355–366. DOI: 10.1016 / j.ymben.2009.07.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван Саммерен-Везенхаген, П. В., и Мариенхаген, Дж. (2015). Метаболическая инженерия Escherichia coli для синтеза растительного полифенола пиносилвина. Прил. Environ. Microbiol. 81, 840–849. DOI: 10.1128 / AEM.02966-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван Р., Чжао С., Ван З. и Коффас М. А. Г. (2020). Последние достижения в модульной инженерии совместного культивирования для синтеза натуральных продуктов. Curr. Opin. Biotechnol. 62, 65–71. DOI: 10.1016 / j.copbio.2019.09.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван Т., Цай Ю., Юй И., и Чанг, Т. (2016). Улучшение продуцирования 3′-гидроксиенистеина в рекомбинантном Pichia pastoris с использованием стратегии периодического шока перекисью водорода. J. Microbiol. Biotechnol. 26, 498–502. DOI: 10.4014 / jmb.1509.09013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ватанабэ С., Уэсуги С. и Кикучи Ю. (2002). Изофлавоны для профилактики рака, сердечно-сосудистых заболеваний, гинекологических проблем и возможного повышения иммунитета. Biomed.Фармакотер. 56, 302–312. DOI: 10.1016 / S0753-3322 (02) 00182-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рольстад Р. Э. (2004). Антоциановые пигменты — Биоактивность и красящие свойства. J. Food Sci. 69, C419 – C425. DOI: 10.1111 / j.1365-2621.2004.tb10709.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву, Дж., Ду, Г., Чен, Дж., И Чжоу, Дж. (2015). Повышение производства флавоноидов путем систематической настройки центральных метаболических путей на основе системы интерференции CRISPR в Escherichia coli . Sci. Rep. 5: 13477. DOI: 10.1038 / srep13477

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву, Дж., Ю, О., Ду, Г., Чжоу, Дж., И Чен, Дж. (2014). Тонкая настройка пути жирных кислот с помощью синтетической антисмысловой РНК для увеличения продукции (2S) -нарингенина из L-тирозина в Escherichia coli . Прил. Environ. Microbiol. 80, 7283–7292. DOI: 10.1128 / AEM.02411-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву, Дж., Чжан, X., Донг, М., и Чжоу, Дж. (2016a). Поэтапная модульная разработка пути Escherichia coli для эффективного одноэтапного производства (2S) -пиноцембрина. J. Biotechnol. 231, 183–192. DOI: 10.1016 / j.jbiotec.2016.06.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву Дж., Чжан Х., Чжоу Дж. И Дун М. (2016b). Эффективный биосинтез (2S) -пиноцембрина из d -глюкозы путем интеграции инженерных центральных метаболических путей со стратегией контроля pH-сдвига. Биоресурсы. Technol. 218, 999–1007. DOI: 10.1016 / j.biortech.2016.07.066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янь Ю., Хемлер Дж., Хуанг Л., Мартенс С. и Коффас М. А. Г. (2005). Метаболическая инженерия биосинтеза антоцианов у Escherichia coli . Прил. Environ. Microbiol. 71, 3617–3623. DOI: 10.1128 / AEM.71.7.3617-3623.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг, Дж., Лян, Дж., Шао, Л., Лю, Л., Гао, К., Чжан, Дж., И др. (2020). Экологичное производство силибина и изосилибина путем объединения методов метаболической инженерии и ферментативного катализа. Metab. Англ. 59, 44–52. DOI: 10.1016 / j.ymben.2020.01.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжа Дж., Занг Й., Маттоцци М., Плассмайер Дж. И Коффас М. А. Г. (2018). Метаболическая инженерия Corynebacterium glutamicum для производства антоцианов. Microb. Cell Fact. 17: 143. DOI: 10.1186 / s12934-018-0990-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, J., Zhao, L., Cheng, Q., Ji, B., Yang, M., Sanidad, K.Z., et al. (2018). Структурно различные подклассы флавоноидов ослабляют метаболический синдром, индуцированный диетой с высоким содержанием жиров и фруктозы у крыс. J. Agric. Food Chem. 66, 12412–12420. DOI: 10.1021 / acs.jafc.8b03574

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжао, С., Джонс, Дж. А., Лашанс, Д. М., Бхан, Н., Халиди, О., Венкатараман, С. и др. (2015). Улучшение продукции катехинов в Escherichia coli посредством комбинаторной метаболической инженерии. Metab. Англ. 28, 43–53. DOI: 10.1016 / j.ymben.2014.12.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжун, Х., Дэн, Ю., Ван, X., и Ян, Б. (2005). Состав мультивезикулярных липосом для длительной доставки бревискапина. Внутр. Дж.Pharm. 301, 15–24. DOI: 10.1016 / j.ijpharm.2005.04.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжоу, С., Лю, Ю., Ли, Х., Коффас, М. А. Г., и Чжоу, Дж. (2019). Тонкая настройка пути синтеза (2S) -нарингенина с использованием итеративной стратегии балансировки с высокой пропускной способностью. Biotechnol. Bioeng. 116, 1392–1404. DOI: 10.1002 / бит.26941

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжу, С., Ву, Дж., Ду, Г., Чжоу, Дж., и Чен, Дж. (2014). Эффективный синтез эриодиктиола из L-тирозина в Escherichia coli . Прил. Environ. Microbiol. 80, 3072–3080. DOI: 10.1128 / AEM.03986-13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

цепочек поставок для производства сельскохозяйственных товаров и пищевых продуктов

Начать преамбулу Начать печатную страницу 26689

Служба сельскохозяйственного маркетинга, USDA.

Уведомление; 30-дневное продление для публичных комментариев.

Служба аграрного маркетинга (AMS) предоставляет дополнительные 30 дней для публичных комментариев к Уведомлению о цепочках поставок для производства сельскохозяйственных товаров и пищевых продуктов, опубликованном 21 апреля 2021 года. В течение первых двух недель периода комментариев AMS получил запросы от заинтересованных сторон и организаций на дополнительное время, чтобы предоставить вдумчивый и исчерпывающий отзыв по этому запросу.Были получены запросы от представителей важнейших направлений деятельности цепочки поставок, комментарии которых будут иметь большое значение для Министерства сельского хозяйства США (USDA) при подготовке отчета, требуемого в соответствии с Указом правительства о «Цепях поставок Америки».

Комментарии к уведомлению, опубликованному 21 апреля 2021 г., должны быть получены до 21 июня 2021 г.

Все письменные комментарии в ответ на это уведомление следует размещать в Интернете по адресу www.rules.gov. Полученные комментарии будут опубликованы без изменений, включая любую предоставленную личную информацию. Все комментарии должны содержать ссылку на номер в реестре AMS-TM-21-0034, дату подачи и номер страницы этого выпуска Федерального реестра . Комментарии также можно направить д-ру Мелиссе Р. Бейли, Служба сельскохозяйственного маркетинга, USDA, комната 2055-S, STOP 0201, 1400 Independence Avenue SW, Вашингтон, округ Колумбия 20250-0201. Комментарии будут доступны для всеобщего ознакомления по указанному выше адресу в обычные часы работы или через Интернет по адресу www.rules.gov.

Начать дополнительную информацию

Д-р Мелисса Р. Бейли, Служба сельскохозяйственного маркетинга, тел. (202) 205-9356; или по электронной почте [email protected].

Конец Дополнительная информация Конец преамбулы Начать дополнительную информацию

Фон

24 февраля 2021 г. президент Байден издал Указ 14017 «О цепочках поставок Америки» (86 FR 11849) (E.О. 14017). E.O. 14017 фокусируется на необходимости создания устойчивых, разнообразных и безопасных цепочек поставок для обеспечения экономического процветания и национальной безопасности США. Такие цепочки поставок необходимы для решения условий, которые могут снизить критически важные производственные мощности, а также доступность и целостность важнейших товаров, продуктов и услуг. В соответствующей части Э. 14017 предписывает, что в течение одного года секретарь должен представить отчет президенту через помощника президента по вопросам национальной безопасности (APNSA) и помощника президента по экономической политике (APEP) о цепочках поставок для производство сельскохозяйственных товаров и продуктов питания.В этом уведомлении запрашиваются комментарии и информация от общественности, чтобы помочь USDA подготовить отчет, требуемый E.O. 14017. Кроме того, Министерство сельского хозяйства США будет использовать комментарии общественности, полученные через это уведомление, для информирования о том, как имеющиеся органы и финансирование, связанные с устойчивостью цепочки поставок пищевых продуктов, могут помочь повысить надежность и устойчивость в рамках поставок продовольствия в США. Мы особенно заинтересованы в комментариях, касающихся местных и региональных продовольственных систем, создании новых рыночных возможностей (в том числе для сельского хозяйства с добавленной стоимостью и продукции с добавленной стоимостью), содействии справедливым и конкурентным рынкам (включая отслеживаемость и прозрачность цепочки поставок), продвижении усилий по преобразованию продовольственной системы, удовлетворяя потребности сельскохозяйственных работников, поддерживая и продвигая безопасность питания потребителей, особенно для групп населения с низкими доходами, и поддерживая потребности социально незащищенных и малых и средних производителей и переработчиков.

Продление срока подачи комментариев

Этот документ уведомляет общественность о том, что AMS продлевает период комментариев к Уведомлению о цепочках поставок для производства сельскохозяйственных товаров и пищевых продуктов, 86 FR 20652 (21 апреля 2021 г.) с 21 мая 2021 г. по 21 июня 2021 г. Комментарии, ранее представленные в течение первоначального 30-дневного периода комментариев [21 апреля 2021 г. — 21 мая 2021 г.], не нужно отправлять повторно, поскольку эти комментарии уже внесены в общедоступный отчет.

Начать подпись

Эрин Моррис,

Заместитель администратора Службы аграрного маркетинга.

Конец подписи Конец дополнительной информации

[FR Док. 2021-10351 Подана 5-14-21; 8:45]

КОД СЧЕТА 3410-02-P

2.2 Кривая производственных возможностей — Принципы экономики

Цели обучения

  1. Объясните концепцию кривой производственных возможностей и поймите значение ее нисходящего наклона и изогнутой формы.
  2. Используйте модель производственных возможностей, чтобы различать полную занятость и ситуации неиспользуемых факторов производства, а также между эффективным и неэффективным производством.
  3. Понимать специализацию и ее связь с моделью производственных возможностей и сравнительными преимуществами.

Факторы производства в экономике недостаточны; они не могут производить неограниченное количество товаров и услуг. Кривая производственных возможностей — это графическое представление альтернативных комбинаций товаров и услуг, которые может производить экономика.Он иллюстрирует модель производственных возможностей. При построении кривой производственных возможностей мы предположим, что экономика может производить только два товара и что количество факторов производства и технология, доступная экономике, фиксированы.

Построение кривой производственных возможностей

Чтобы построить кривую производственных возможностей, мы начнем с гипотетической фирмы Alpine Sports, Inc., производителя специализированного спортивного оборудования.Кристи Райдер начала свой бизнес 15 лет назад с единственного завода по производству лыж рядом с горнолыжным курортом Киллингтон в центре Вермонта. Продажи лыж выросли, и она также увидела рост спроса на сноуборды, особенно после того, как соревнования по сноуборду были включены в Зимние Олимпийские игры 2002 года в Солт-Лейк-Сити. Она добавила второй завод в соседнем городе. Второй завод, хотя и меньше первого, был предназначен для производства сноубордов, а также лыж. Она также модифицировала первый завод, чтобы он мог производить как сноуборды, так и лыжи.Два года спустя она добавила третий завод в другом городе. Хотя третий завод был даже меньше второго, он был в первую очередь предназначен для производства сноубордов, но мог также производить и лыжи.

Мы можем рассматривать каждый из трех заводов г-жи Райдер как миниатюрную экономику и анализировать их с помощью модели производственных возможностей. Мы предполагаем, что производственные факторы и технологии, доступные на каждом из заводов Alpine Sports, не изменились.

Предположим, что первый завод, Завод 1, может производить 200 пар лыж в месяц, когда он производит только лыжи.Если она посвящена исключительно сноубордам, она производит 100 сноубордов в месяц. Также он может производить лыжи и сноуборды одновременно.

В таблице на Рисунке 2.2 «Кривая производственных возможностей» приведены три комбинации лыж и сноубордов, которые Завод 1 может производить каждый месяц. Комбинация А предполагает целиком посвятить завод производству лыж; комбинация C означает перевод всех ресурсов завода на производство сноубордов; комбинация B предполагает производство обоих товаров. Эти значения нанесены на кривую производственных возможностей для завода 1.Кривая представляет собой прямую линию, спускающуюся вниз, что указывает на линейную отрицательную зависимость между производством двух товаров.

Ни лыжи, ни сноуборды не являются независимой или зависимой переменной в модели производственных возможностей; мы можем присвоить либо одну вертикальную, либо горизонтальную ось. Здесь мы поместили количество пар лыж, производимых в месяц, по вертикальной оси, а количество сноубордов, производимых в месяц, по горизонтальной оси.

Отрицательный наклон кривой производственных возможностей отражает дефицит капитала и рабочей силы завода.Производство большего количества сноубордов требует перенаправления ресурсов из производства лыж и, следовательно, производства меньшего количества лыж. Производство большего количества лыж требует перераспределения ресурсов с производства сноубордов и, следовательно, производства меньшего количества сноубордов.

Наклон кривой производственных возможностей завода 1 измеряет скорость, с которой альпийский спорт должен отказаться от производства лыж для производства дополнительных сноубордов. Поскольку кривая производственных возможностей для завода 1 является линейной, мы можем вычислить наклон между любыми двумя точками кривой и получить тот же результат.Например, между точками A и B уклон равен −2 парам лыж / сноуборду (равен −100 парам лыж / 50 сноубордам). (Многим ученикам помогают читать этот результат как «−2 пары лыж на сноуборд ».) Мы получаем одинаковое значение между точками B и C и между точками A и C.

Рисунок 2.2 Кривая производственных возможностей

В таблице показаны комбинации пар лыж и сноубордов, которые Завод 1 может производить каждый месяц.Они также проиллюстрированы кривой производственных возможностей. Обратите внимание, что эта кривая линейна.

Чтобы более четко увидеть эту взаимосвязь, изучите Рисунок 2.3 «Наклон кривой производственных возможностей». Предположим, что Завод 1 производит 100 пар лыж и 50 сноубордов в месяц в точке B. Теперь подумайте, что бы произошло, если бы мисс Райдер решила производить еще 1 сноуборд в месяц. Отрезок кривой вокруг точки B увеличен на Рисунке 2.3 «Наклон кривой производственных возможностей».Уклон между точками B и B ′ составляет -2 пары лыж / сноуборд. Изготовление 1 дополнительного сноуборда в точке B ‘требует отказа от 2 пар лыж. Мы можем рассматривать это как альтернативные издержки производства дополнительного сноуборда на Заводе 1. Эти альтернативные издержки равны абсолютной величине наклона кривой производственных возможностей.

Рисунок 2.3 Наклон кривой производственных возможностей

Наклон линейной кривой производственных возможностей на Рисунке 2.2 «Кривая производственных возможностей» постоянна; это -2 пары лыж / сноуборда. На показанном здесь участке кривой можно рассчитать наклон между точками B и B ‘. Увеличение производства сноуборда до 51 сноуборда в месяц с 50 сноубордов в месяц требует сокращения производства лыж до 98 пар лыж в месяц со 100 пар. Наклон равен -2 парам лыж / сноуборд (то есть необходимо отказаться от двух пар лыж, чтобы высвободить ресурсы, необходимые для производства одного дополнительного сноуборда).Чтобы перейти от B ‘к B ″, компания Alpine Sports должна отказаться от еще двух пар лыж на сноуборд. Абсолютное значение наклона кривой производственных возможностей измеряет альтернативные издержки на дополнительную единицу товара по горизонтальной оси, измеряемую с точки зрения количества товара по вертикальной оси, от которого необходимо отказаться.

Абсолютная величина наклона любой кривой производственных возможностей равна альтернативной стоимости дополнительной единицы товара на горизонтальной оси.Это количество товара на вертикальной оси, от которого необходимо отказаться, чтобы высвободить ресурсы, необходимые для производства еще одной единицы товара на горизонтальной оси. Мы воспользуемся этим важным фактом, продолжая исследование кривой производственных возможностей.

Рисунок 2.4 «Производственные возможности на трех заводах» показывает кривые производственных возможностей для каждого из трех заводов компании. Каждый из заводов, если бы он был полностью посвящен сноубордам, мог бы произвести 100 сноубордов.Заводы 2 и 3, если они предназначены исключительно для производства лыж, могут производить 100 и 50 пар лыж в месяц соответственно. На выставке представлены наклоны кривых производственных возможностей для каждого завода. Альтернативная стоимость дополнительного сноуборда на каждом заводе равна абсолютным значениям этих спусков (то есть количеству пар лыж, которые необходимо отдать на один сноуборд).

Рисунок 2.4 Возможности производства на трех заводах

Наклоны кривых производственных возможностей для каждого завода различаются.Чем круче кривая, тем больше альтернативная стоимость дополнительного сноуборда. Здесь альтернативные издержки самые низкие на заводе 3 и максимальные на заводе 1.

На выставке представлены наклоны кривых производственных возможностей для каждого из трех заводов фирмы. Альтернативная стоимость дополнительного сноуборда на каждом заводе равна абсолютным значениям этих спусков. В более общем смысле, абсолютное значение наклона любой кривой производственных возможностей в любой точке дает альтернативные издержки на дополнительную единицу товара на горизонтальной оси, измеряемые в единицах количества единиц товара на вертикальной оси, которые должны быть прощенным.

Чем больше абсолютное значение наклона кривой производственных возможностей, тем больше будут альтернативные издержки. Завод, для которого альтернативные издержки на дополнительный сноуборд являются наибольшими, является заводом с самой крутой кривой производственных возможностей; завод, для которого альтернативные издержки самые низкие, — это завод с самой плоской кривой производственных возможностей. Завод с наименьшими альтернативными издержками производства сноубордов — Завод 3; его наклон −0,5 означает, что Ms.Райдер должен отказаться от половины пары лыж на этом заводе, чтобы произвести дополнительный сноуборд. В «Заводе 2» она должна отказаться от одной пары лыж, чтобы получить еще один сноуборд. Мы уже видели, что дополнительный сноуборд требует отказа от двух пар лыж на Заводе 1.

Сравнительное преимущество и кривая производственных возможностей

Чтобы построить комбинированную кривую производственных возможностей для всех трех заводов, мы можем начать с вопроса, сколько пар лыж Alpine Sports могла бы произвести, если бы производила только лыжи.Чтобы найти это количество, мы складываем значения на вертикальных пересечениях каждой из кривых производственных возможностей на Рисунке 2.4 «Производственные возможности на трех заводах». Эти перехваты говорят нам о максимальном количестве пар лыж, которое может произвести каждое растение. Завод 1 может производить 200 пар лыж в месяц, Завод 2 может производить 100 пар лыж в месяц, а Завод 3 может производить 50 пар. Таким образом, компания Alpine Sports может производить 350 пар лыж в месяц, если направляет свои ресурсы исключительно на производство лыж.В этом случае сноуборды не выпускаются.

Теперь предположим, что фирма решает произвести 100 сноубордов. Это потребует вывода из производства лыж на одном из заводов. Какой из них он выберет для смены? Разумно выбрать завод, на котором сноуборды имеют наименьшие альтернативные издержки — Завод 3. Он имеет преимущество не потому, что он может производить больше сноубордов, чем другие заводы (все заводы в этом примере способны производить до 100 сноубордов в месяц), а потому, что это наименее производительный завод по производству лыж.Для производства сноуборда на заводе 3 нужно отказаться всего от пары лыж.

Экономисты говорят, что экономика имеет сравнительное преимущество в производстве товара или услуги, если альтернативные издержки производства этого товара или услуги ниже для этой экономики, чем для любой другой. Завод 3 имеет сравнительное преимущество в производстве сноубордов, потому что это завод, для которого альтернативные издержки на дополнительные сноуборды самые низкие. Чтобы выразить это с точки зрения кривой производственных возможностей, Завод 3 имеет сравнительное преимущество в производстве сноубордов (товар на горизонтальной оси), потому что его кривая производственных возможностей является самой плоской из трех кривых.

Рисунок 2.5 Кривая возможностей комбинированного производства для горных видов спорта

Показанная кривая объединяет кривые производственных возможностей для каждого завода. В точке А компания Alpine Sports производит 350 пар лыж в месяц и не производит сноубордов. Если компания желает увеличить производство сноубордов, она сначала использует Завод 3, который имеет сравнительное преимущество в производстве сноубордов.

Сравнительное преимущество

Plant 3 в производстве сноубордов имеет решающее значение в отношении характера сравнительного преимущества.Это не обязательно означает, что конкретное растение особенно хорошо справляется с какой-либо деятельностью. В нашем примере все три завода одинаково хороши в производстве сноубордов. А вот завод 3 наименее эффективен из трех в производстве лыж. Таким образом, Alpine отказывается от меньшего количества лыж, когда производит сноуборды на Заводе 3. Таким образом, сравнительное преимущество может быть связано с недостаточной эффективностью производства альтернативного товара, а не с особым профессионализмом в производстве первого товара.

Кривая комбинированных производственных возможностей для трех заводов компании показана на Рисунке 2.5 «Кривая возможностей комбинированного производства для горных видов спорта». Мы начинаем с точки А, где все три завода производят только лыжи. Производство составляет 350 пар лыж в месяц и ноль сноубордов. Если бы компания производила 100 сноубордов на Заводе 3, производство лыж упало бы на 50 пар в месяц (напомним, что альтернативные издержки на сноуборд на Заводе 3 составляют половину пары лыж). Это доведет производство лыж до 300 пар в точке B. Если Alpine Sports будет производить еще больше сноубордов за один месяц, производство переместится на Завод 2, предприятие со следующей наименьшей альтернативной стоимостью.Производство 100 сноубордов на Заводе 2 оставит Alpine Sports производить 200 сноубордов и 200 пар лыж в месяц в точке C. есть 2 пары лыж. Поскольку все три завода производят только сноуборды, компания находится в точке D на кривой совокупных производственных возможностей, производя 300 сноубордов в месяц без лыж.

Обратите внимание, что эта кривая производственных возможностей, которая состоит из линейных сегментов от каждого сборочного завода, имеет изогнутую форму; Абсолютная ценность его уклона увеличивается, поскольку компания Alpine Sports производит все больше и больше сноубордов.Это результат переноса ресурсов от производства одного товара к другому в соответствии со сравнительными преимуществами. Мы рассмотрим значение изогнутой формы кривой в следующем разделе.

Закон увеличения альтернативной стоимости

На Рисунке 2.5 «Кривая возможностей комбинированного производства для горных видов спорта» видно, что, начиная с точки А и производя только лыжи, компания Alpine Sports испытывает все более высокие альтернативные издержки, поскольку производит больше сноубордов.Тот факт, что альтернативная стоимость дополнительных сноубордов увеличивается по мере того, как компания производит их больше, является отражением важного экономического закона. Закон увеличения альтернативных издержек гласит, что по мере того, как экономика движется по кривой производственных возможностей в направлении производства большего количества определенного товара, альтернативная стоимость дополнительных единиц этого товара будет увеличиваться.

Мы видели закон увеличения альтернативных издержек при перемещении работы из точки A в точку D на кривой производственных возможностей на рисунке 2.5 «Кривая возможностей комбинированного производства для горных видов спорта». Альтернативная стоимость каждого из первых 100 сноубордов равна половине пары лыж; у каждого из следующих 100 сноубордов есть альтернативная стоимость в размере 1 пары лыж, а у каждого из последних 100 сноубордов есть альтернативная стоимость в 2 пары лыж. Закон также применяется, когда компания переходит с сноубордов на лыжи. Предположим, что он начинается в точке D и производит 300 сноубордов в месяц без лыж. Сначала можно перейти на производство лыж по относительно невысокой цене.Альтернативная стоимость первых 200 пар лыж составляет всего 100 сноубордов на Заводе 1, перемещение из точки D в точку C, или 0,5 сноуборда на пару лыж. Можно сказать, что Завод 1 имеет сравнительное преимущество в производстве лыж. Следующие 100 пар лыж будут производиться на Заводе 2, где производство сноубордов упадет на 100 сноубордов в месяц. Альтернативная стоимость лыж на Заводе 2 составляет 1 сноуборд на пару лыж. Завод 3 станет последним заводом, переоборудованным для производства лыж. Там можно было производить 50 пар лыж в месяц по цене 100 сноубордов или по альтернативной цене 2 сноуборда на пару лыж.

Искривленная кривая производственных возможностей горных видов спорта иллюстрирует закон увеличения альтернативных издержек. Дефицит означает, что кривая производственных возможностей идет вниз; закон увеличения альтернативных издержек подразумевает, что они будут изогнутыми или вогнутыми по форме.

Изогнутая кривая на Рисунке 2.5 «Кривая возможностей комбинированного производства для горных видов спорта» становится более плавной по мере того, как мы включаем больше производственных мощностей. Предположим, что компания Alpine Sports расширяется до 10 заводов, каждое с линейной кривой производственных возможностей.На панели (а) Рисунка 2.6 «Производственные возможности для экономики» показана комбинированная кривая для расширенной фирмы, построенная, как мы это сделали на Рисунке 2.5 «Кривая комбинированных производственных возможностей для горных видов спорта». Эта кривая производственных возможностей включает 10 линейных сегментов и представляет собой почти плавную кривую. По мере того, как мы включаем все больше и больше производственных единиц, кривая станет более плавной и плавной. В реальной экономике с огромным количеством фирм и работников легко увидеть, что кривая производственных возможностей будет плавной.Обычно мы будем рисовать кривые производственных возможностей для экономики в виде плавных изогнутых кривых, как на панели (b). Эта кривая производственных возможностей показывает экономику, при которой производятся только лыжи и сноуборды. Обратите внимание, что кривая все еще имеет изогнутую форму; он по-прежнему имеет отрицательный наклон. Также обратите внимание, что на этой кривой нет чисел. Экономисты часто используют такие модели, как модель производственных возможностей с графиками, которые показывают общие формы кривых, но не содержат конкретных чисел.

Рисунок 2.6 Производственные возможности экономики

По мере того, как мы объединяем кривые производственных возможностей для все большего количества единиц, кривая становится более плавной. Он сохраняет отрицательный наклон и изогнутую форму. На панели (а) представлена ​​комбинированная кривая производственных возможностей для горных видов спорта, предполагая, что в настоящее время у него есть 10 заводов, производящих лыжи и сноуборды. Несмотря на то, что каждое из растений имеет линейную кривую, их объединяют в соответствии со сравнительными преимуществами, как мы сделали с 3 растениями на Рисунке 2.5 «Кривая возможностей комбинированного производства для горных видов спорта» дает гладкую нелинейную кривую, даже если она состоит из линейных сегментов. Рисуя кривые производственных возможностей для экономики, мы обычно предполагаем, что они гладкие и «изогнутые», как на панели (b). Эта кривая отображает всю экономику, которая производит только лыжи и сноуборды.

Движение по кривой производственных возможностей

Мы можем использовать модель производственных возможностей для изучения вариантов производства товаров и услуг.Применяя модель, мы предполагаем, что экономика может производить два товара, и предполагаем, что технологии и факторы производства, доступные экономике, остаются неизменными. В этом разделе мы будем предполагать, что экономика работает по кривой производственных возможностей, так что увеличение производства одного товара в модели подразумевает сокращение производства другого.

Мы рассмотрим два товара и услуги: национальную безопасность и категорию, которую мы будем называть «все остальные товары и услуги».«Эта вторая категория включает в себя весь спектр товаров и услуг, которые может производить экономика, помимо национальной обороны и безопасности. Ясно, что перевод ресурсов на усилия по укреплению национальной безопасности снижает количество других товаров и услуг, которые могут быть произведены. После терактов 11 сентября 2001 года страны всего мира увеличили свои расходы на национальную безопасность. Эти расходы принимали самые разные формы. Во-первых, конечно, увеличение расходов на оборону. Органы местного самоуправления и правительства штатов также увеличили расходы на предотвращение террористических атак.Аэропорты по всему миру наняли дополнительных агентов для проверки багажа и пассажиров.

Увеличение ресурсов, выделяемых на безопасность, означало, что можно было производить меньше «других товаров и услуг». С точки зрения кривой производственных возможностей на Рисунке 2.7 «Больше тратить на безопасность», выбор производить больше безопасности и меньше других товаров и услуг означает движение от A к B. Конечно, экономика не может на самом деле производить безопасности; он может только попытаться предоставить это. Попытка предоставить это требует ресурсов; именно в этом смысле мы будем говорить об экономике как о «производящей» безопасности.

Рисунок 2.7 Дополнительные расходы на безопасность

Здесь экономика, которая может производить две категории товаров, безопасность и «все другие товары и услуги», начинается в точке А на кривой производственных возможностей. Экономика производит S A единиц обеспечения и O A единиц всех других товаров и услуг за период. Переход от А к В требует перераспределения ресурсов с производства всех других товаров и услуг на расходы на обеспечение безопасности.Увеличение расходов на обеспечение безопасности до S A единиц обеспечения за период имеет альтернативные издержки сокращения производства всех других товаров и услуг. Производство всех прочих товаров и услуг падает на O A O B единиц за период.

В точке A экономика производила S A единиц безопасности на вертикальной оси — услуги обороны и различные формы полицейской защиты — и O A единиц других товаров и услуг на горизонтальной оси.Решение выделить больше ресурсов на безопасность и меньше на другие товары и услуги представляет собой выбор, который мы обсуждали во введении к главе. В данном случае у нас есть категории товаров, а не конкретные товары. Таким образом, экономика предпочла увеличить расходы на безопасность, чтобы победить терроризм. Поскольку мы предположили, что экономика имеет фиксированное количество доступных ресурсов, более активное использование ресурсов для обеспечения безопасности и национальной обороны обязательно уменьшает количество ресурсов, доступных для производства других товаров и услуг.

Закон увеличения альтернативных издержек говорит нам, что по мере того, как экономика движется по кривой производственных возможностей в направлении большего количества одного товара, его альтернативные издержки будут увеличиваться. Мы можем сделать вывод, что по мере того, как экономика двигалась по этой кривой в направлении увеличения производства ценных бумаг, альтернативные издержки дополнительной безопасности начали увеличиваться. Это потому, что ресурсы, передаваемые от производства других товаров и услуг к производству безопасности, имели все большее и большее сравнительное преимущество в производстве вещей, отличных от безопасности.

Модель производственных возможностей не говорит нам, на каком отрезке кривой будет работать конкретная экономика. Вместо этого в нем излагаются возможности, стоящие перед экономикой. Многие страны, например, решили двигаться по кривой своих производственных возможностей, чтобы производить больше товаров для обеспечения безопасности и национальной обороны и меньше других товаров после 11 сентября. В главе о спросе и предложении мы увидим, как на рынке принимаются решения о том, что производить.

Производство по сравнению с производством в пределах кривой производственных возможностей

Экономика, функционирующая в пределах своей кривой производственных возможностей, могла бы, перейдя на нее, производить больше всех товаров и услуг, которые ценны для людей, таких как еда, жилье, образование, медицинское обслуживание и музыка.Увеличение доступности этих товаров улучшило бы уровень жизни. Экономисты приходят к выводу, что лучше находиться на кривой производственных возможностей, чем внутри нее.

Две вещи могут привести к тому, что экономика будет работать в точке внутри кривой производственных возможностей. Во-первых, экономика может не в полной мере использовать доступные ей ресурсы. Во-вторых, он может распределять ресурсы не на основе сравнительных преимуществ. В любом случае производство в пределах кривой производственных возможностей подразумевает, что экономика может улучшить свои показатели.

Факторы простоя производства

Предположим, экономика не в состоянии задействовать все факторы производства. Некоторые рабочие остаются без работы, в некоторых зданиях нет жителей, на некоторых полях нет урожая. Поскольку кривая производственных возможностей экономики предполагает полное использование доступных ей факторов производства, неспособность использовать некоторые факторы приводит к тому, что уровень производства находится внутри кривой производственных возможностей.

Если все факторы производства, доступные для использования в текущих рыночных условиях, используются, экономика достигла полной занятости.Экономика не может функционировать на основе своей кривой производственных возможностей, если у нее нет полной занятости.

Рисунок 2.8 Факторы простоя и производство

Показанная кривая производственных возможностей предполагает экономику, которая может производить два товара: продукты питания и одежду. В результате неспособности обеспечить полную занятость экономика работает в такой точке, как B, производя F B единиц продуктов питания и C B единиц одежды за период.Использование факторов производства позволяет перейти к кривой производственных возможностей в такую ​​точку, как A. Производство обоих товаров возрастает.

На рис. 2.8 «Факторы простоя и производство» показана экономика, способная производить продукты питания и одежду. Если, например, он решит производить в точке A, он может произвести F, A единиц продуктов питания и C A единиц одежды. Теперь предположим, что значительная часть рабочих в экономике теряет работу, поэтому экономика больше не в полной мере использует один фактор производства: труд.В этом примере производство перемещается в точку B, где экономика производит меньше продуктов питания ( F B ) и меньше одежды ( C B ), чем в точке A. Мы часто думаем о потере рабочих мест в терминах рабочих; они потеряли возможность работать и получать доход. Но модель производственных возможностей указывает на другую потерю: товары и услуги, которые экономика могла бы производить, но не производятся.

Неэффективное производство

Теперь предположим, что альпийский спорт полностью использует свои производственные факторы.Сможет ли он по-прежнему работать в пределах своей кривой производственных возможностей? Может ли экономика, использующая все факторы производства, производить меньше, чем могла бы? Ответ — «да», и ключ кроется в сравнительных преимуществах. Экономика достигает точки на кривой производственных возможностей только в том случае, если она распределяет свои факторы производства на основе сравнительных преимуществ. Если этого не сделать, он будет работать внутри кривой.

Предположим, что, как и прежде, компания Alpine Sports производит только лыжи.Поскольку все три завода производят лыжи, компания может производить 350 пар лыж в месяц (и без сноубордов). Затем фирма начинает производить сноуборды. Однако на этот раз представьте, что компания Alpine Sports переключает заводы с лыж на сноуборды в числовом порядке: сначала завод 1, затем завод 2, а затем завод 3. Рисунок 2.9 «Эффективное производство против неэффективного» иллюстрирует результат. Вместо изогнутой кривой производственных возможностей ABCD мы получаем кривую AB′C′D. Предположим, что компания Alpine Sports производит 100 сноубордов и 150 пар лыж в точке B ′.Если бы компания основывала свой производственный выбор на сравнительных преимуществах, она бы переключила Завод 3 на сноуборды, а затем Завод 2, так что он мог бы работать в такой точке, как C. Она производила бы больше сноубордов и больше пар лыж — и используя такое же количество факторов производства, которое он использовал в B ′. Если бы компания основывала свой производственный выбор на сравнительных преимуществах, она переключила бы Завод 3 на сноуборды, а затем Завод 2, так что он работал бы в точке C. факторов производства, которые он использовал в точке B ′.Когда экономика работает по кривой производственных возможностей, мы говорим, что она участвует в эффективном производстве. Если он использует такое же количество факторов производства, но работает в пределах своей кривой производственных возможностей, он участвует в неэффективном производстве. Неэффективное производство означает, что экономика могла бы производить больше товаров без использования каких-либо дополнительных трудовых ресурсов, капитала или природных ресурсов.

Рисунок 2.9 Эффективное и неэффективное производство

Когда факторы производства распределяются на основе, отличной от сравнительного преимущества, результатом является неэффективное производство.Предположим, что компания Alpine Sports управляет тремя заводами, которые мы рассмотрели на Рисунке 2.4 «Возможности производства на трех заводах». Предположим далее, что все три завода предназначены исключительно для производства лыж; фирма работает в A. Теперь предположим, что для увеличения производства сноубордов она перемещает заводы в числовом порядке: сначала завод 1, затем завод 2 и, наконец, завод 3. Результатом является кривая AB′C′D. Производство на кривой производственных возможностей ABCD требует, чтобы факторы производства переносились в соответствии со сравнительными преимуществами.

Таким образом,

точек на кривой производственных возможностей удовлетворяют двум условиям: экономика в полной мере использует свои факторы производства и эффективно использует свои факторы производства. Если есть неиспользуемые или неэффективно размещенные факторы производства, экономика будет работать внутри кривой производственных возможностей. Таким образом, кривая производственных возможностей не только показывает, что можно производить; он дает представление о том, как должны производиться товары и услуги. Он предполагает, что для достижения эффективности производства факторы производства должны распределяться на основе сравнительных преимуществ.Кроме того, экономика должна в полной мере использовать свои факторы производства, если она хочет производить товары и услуги, которые она способна производить.

Специализация

Модель производственных возможностей предполагает, что специализация произойдет. Специализация подразумевает, что экономика производит товары и услуги, в которых она имеет сравнительные преимущества. Например, если компания Alpine Sports выберет точку C на рис. 2.9 «Эффективное и неэффективное производство», он назначит Завод 1 исключительно для производства лыж, а Заводы 2 и 3 — исключительно для производства сноубордов.

Такая специализация типична для экономической системы. Рабочие, например, специализируются в определенных областях, в которых у них есть сравнительные преимущества. Люди работают и используют заработанный доход для покупки — возможно, импорта — товаров и услуг у людей, которые имеют сравнительные преимущества в других делах. В результате получается гораздо большее количество товаров и услуг, чем было бы доступно без этой специализации.

Подумайте, какой была бы жизнь без специализации.Представьте, что вы внезапно полностью отрезаны от остальной экономики. Вы должны производить все, что потребляете; вы ничего не получаете ни от кого. Сможете ли вы потреблять то, что потребляете сейчас? Ясно, что нет. Трудно представить, чтобы большинство из нас могло выжить в такой обстановке. Благодаря специализации мы достигаем огромных успехов.

наций тоже специализируются. Большая часть земли в Соединенных Штатах имеет сравнительные преимущества в сельскохозяйственном производстве и предназначена для этой деятельности.Гонконг, с его огромным населением и крошечными земельными ресурсами, практически не выделяет свою землю для сельскохозяйственных нужд; этот вариант был бы слишком дорогостоящим. Его земля предназначена в основном для несельскохозяйственного использования.

Основные выводы

  • Кривая производственных возможностей показывает комбинации двух товаров, которые экономика способна производить.
  • Нисходящий наклон кривой производственных возможностей является следствием дефицита.
  • Искривленная форма кривой производственных возможностей является результатом распределения ресурсов на основе сравнительных преимуществ.Такое распределение подразумевает, что будет соблюдаться закон увеличения альтернативных издержек.
  • Экономика, которая не может полностью и эффективно использовать свои факторы производства, будет работать в пределах своей кривой производственных возможностей.
  • Специализация означает, что экономика производит товары и услуги, в которых она имеет сравнительные преимущества.

Попробуй!

Предположим, производственная фирма оснащена оборудованием для производства радиоприемников или калькуляторов. У него есть два завода, Завод R и Завод S, на которых он может производить эти товары.Учитывая труд и капитал, имеющиеся на обоих заводах, он может производить комбинации двух товаров на двух показанных заводах.

Производительность в день, завод S
Комбинация Калькуляторы Радио
D 50 0
E 25 50
Ф 0 100

Разместите калькуляторы на вертикальной оси, а радиоприемники — на горизонтальной оси.Нарисуйте кривую производственных возможностей для завода R. На отдельном графике нарисуйте кривую производственных возможностей для завода S. Какой завод имеет сравнительное преимущество в калькуляторах? В радио? Теперь нарисуйте комбинированные кривые для двух растений. Предположим, фирма решает произвести 100 радиоприемников. Где он их будет производить? Сколько калькуляторов он сможет произвести? Где он будет производить калькуляторы?

Пример: цена Великой депрессии

Рисунок 2.10

The U.В начале 1929 г. экономика С. выглядела очень здоровой. Она пережила семь лет резкого роста и беспрецедентного процветания. Его ресурсы были полностью задействованы; он работал достаточно близко к кривой своих производственных возможностей.

Однако летом 1929 года дела пошли не так. Производство и занятость упали. Они продолжали падать несколько лет. К 1933 году более 25% рабочих страны потеряли работу. Производство упало почти на 30%. Экономика двигалась в пределах своей кривой производственных возможностей.

Производство начало расти после 1933 года, но в экономике по-прежнему оставалось огромное количество простаивающих рабочих, простаивающих фабрик и простаивающих ферм. Эти ресурсы не были задействованы в полной мере до 1942 года, когда вступление США во Вторую мировую войну потребовало мобилизации факторов производства экономики.

Между 1929 и 1942 годами экономика производила на 25% меньше товаров и услуг, чем если бы ее ресурсы были полностью использованы. Это была потеря, измеренная в сегодняшних долларах, более чем на 3 триллиона долларов.С материальной точки зрения упущенная продукция представляла собой большие затраты, чем Соединенные Штаты в конечном итоге потратили бы во Второй мировой войне. Великая депрессия действительно обошлась дорого.

Ответьте, чтобы попробовать! Проблема

Показаны кривые производственных возможностей для двух заводов, а также комбинированная кривая для обоих заводов. Завод R имеет сравнительное преимущество в производстве калькуляторов. Завод S имеет сравнительное преимущество в производстве радиоприемников, поэтому, если компания перейдет от производства 150 калькуляторов без радиоприемников к производству 100 радиоприемников, она будет производить их на заводе S.На кривой производственных возможностей для обоих заводов фирма будет находиться на M, производя 100 калькуляторов на заводе R.

Похожие записи

Вам будет интересно

Инфляционные процессы это: ИНФЛЯЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА СИСТЕМУ УЧЕТНО-АНАЛИТИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ОРГАНИЗАЦИЙ | Опубликовать статью ВАК, elibrary (НЭБ)

Пример отличного резюме на работу: Резюме бухгалтера на работу — образец 2021

Добавить комментарий

Комментарий добавить легко